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ウリプリスタル酢酸エステル

ウリプリスタル酢酸エステル（ウリプリスタルさくさんエステル、英: Ulipristal acetate）は、Ellaの商品名で販売されている緊急避妊（避妊）および子宮筋腫に使用される薬物[1][2][3]。緊急避妊薬として、狭義の性交から120時間以内に使用する必要がある[1]。子宮筋腫の場合、最長6か月間かかる場合がある[4]。経口投与する[1]。

ウリプリスタル酢酸エステル
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Ella, EllaOne, Esmya, others
Drugs.com monograph
ライセンス EMA:リンク、US FDA:リンク
胎児危険度分類
  • US: X
法的規制
投与経路 経口投与
薬物動態データ
生物学的利用能ほぼ 100%
血漿タンパク結合96.7–99.5%
代謝CYP3A4と推察される
半減期32 時間[1]
排泄糞便に約90%
識別
CAS番号
 126784-99-4 チェック
ATCコード G03AD02 (WHO) G03XB02 (WHO)
PubChem CID: 130904
IUPHAR/BPS 7460
ChemSpider 115762 ×
UNII YF7V70N02B チェック
KEGG D09687
ChEBI CHEBI:71025 ×
ChEMBL CHEMBL260538 ×
別名 CDB-2914; 11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-acetoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione
化学的データ
化学式C30H37NO4
分子量475.63 g·mol−1
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一般的な副作用には、頭痛、吐き気、疲労感、腹痛などがある[1]。すでに妊娠している人には使用してはならない[1]。これは、選択的プロゲステロン受容体修飾薬（SPRM）に分類される薬剤である[1]。プロゲステロンの影響を防ぎ、排卵を止めることによって機能する[5]。

ウリプリスタル酢酸エステルは、2010年に米国で医療用に承認された[1]。これは、世界保健機関の必須医薬品リストに含まれている[6]。この薬剤を利用するアクセスを改善するために、妊娠可能なすべての人に、必要に応じて処方箋を与えることを勧めるという意見を持つ人もいる[5]。

医療用途 編集

緊急避妊 編集

緊急避妊用[7] 30 mg錠は、避妊していない性交または避妊の失敗後120時間（5日）以内に用いる[8]。予想される妊娠の約62〜85％を予防し[9]、レボノルゲストレルによる緊急避妊よりも多くの妊娠を予防することが示されている[10]。ウリプリスタル酢酸エステルは、50か国以上で緊急避妊薬の処方箋により入手可能であり、英国では処方箋なしで薬剤師が調剤可能である[11][12][13][14]。2014年11月、欧州医薬品庁（EMA）は、欧州連合で処方箋なしでellaOne緊急避妊薬を利用できるようにすることを推奨した[15]。2015年1月、欧州委員会は、EUにおけるellaOneの販売承認を適宜修正する実施決定を発表した[16]。2016年7月以降、イスラエルでは処方箋なしで入手可能である。

子宮筋腫 編集

ウリプリスタル酢酸エステルは、生殖年齢の成人女性における子宮筋腫の中等度から重度の症状の術前治療に使用される[17]。子宮筋腫を治療するためのウリプリスタル酢酸エステルの使用は、2020年3月に欧州連合で停止された[17]。

2020年11月、欧州医薬品庁（EMA）の欧州医薬品委員会（CHMP）は、外科的処置（子宮筋腫塞栓術を含む）が適切でない、または効果の無い、閉経前の女性の子宮筋腫の治療にのみ、ウリプリスタル酢酸エステルを使用することを推奨した[18]。さらに、委員会は、外科的治療を待っている間、子宮筋腫の症状を制御する目的でウリプリスタル酢酸エステルを使用してはならないと述べた[18]。

子宮筋腫をウリプリスタル酢酸エステルで13週間治療すると、子宮筋腫による過度の出血が効果的に抑制され、子宮筋腫のサイズが小さくなった[19][20][21]。

ウリプリスタル酢酸エステル10 mgを3ヵ月間、2回間欠投与した結果、1回目の投与終了時に79.5％、2回目の投与終了時に88.5％の被験者に無月経が認められた。最初の治療コースで観察された平均筋腫体積の減少（- 41.9％）は、2回目の治療コース（- 43.7％）でも維持された[17] 。3ヶ月の治療を2～4回行ったところ、UPAで治療した子宮筋腫は約-70％の体積減少を示した[22]。

ウリプリスタル酢酸エステルによって誘発される子宮筋腫の体積減少は、腫瘍細胞の増殖の制御、アポトーシスの誘発、およびマトリックスメタロプロテイナーゼの作用下での細胞外マトリックスのリモデリングによる[23][24]。

2018年5月、欧州医薬品庁（EMA）は、ウリプリスタールによる稀ではあるが重篤な肝障害のリスクを最小化するための対策として、既知の肝臓障害を持つ女性への禁忌、投与前・投与中・投与停止後の肝臓検査、肝臓モニタリングの必要性を知らせるカード、肝障害の症状が出た場合に医師に連絡することなどが推奨されている。さらに、複数の治療コースでの薬の使用は、手術の対象とならない女性に制限されている[25]。

禁忌 編集

ウリプリスタル酢酸エステルは、CYPを介した代謝を受けるため、重度の肝疾患のある女性は服用してはならない[26]。18歳未満の女性に対する投与は研究されていない[27]。

また、動物実験で抗グルココルチコイド作用を示したため、グルココルチコイド治療を受けている重症喘息の女性には推奨されない[28]。

妊娠 編集

レボノルゲストレルとは異なり、ミフェプリストンと同様に、ウリプリスタル酢酸エステルは動物実験で胚毒性がある[27]。この薬を服用する前に、妊娠を除外する必要がある[8]。EMAは、適応外使用を避けるため、添付文書に堕胎薬としての使用の可能性を示唆しないことを提案した[27]。ウリプリスタル酢酸エステルは、ほぼ同量のミフェプリストン（600 mg）よりもはるかに低い用量（30 mg）で使用され、ミフェプリストンは中絶を誘発するためにプロスタグランジンと併用しなければならないため、中絶薬として有効に使用できる可能性は低い[29]。しかし、ヒトの胚毒性に関するデータは非常に限られており、流産または催奇形性（先天性欠損症）のリスクが何であるかは明らかではない。ウリプリスタル酢酸エステルを服用しているにもかかわらず妊娠した29人の女性のうち、16人が流産を誘発し、6人が自然流産を起こし、6人が妊娠を継続し、1人が追跡不能例だった[27]。

授乳 編集

ウリプリスタル酢酸エステルは母乳に排泄され、乳児への影響については研究されていないため、薬を服用してから7日以内に授乳することは推奨されない[26]。

副作用 編集

最も一般的な副作用には、頭痛、吐き気（気分が悪くなる）、腹痛、月経困難症などがある[8]。

相互作用 編集

ウリプリスタル酢酸エステルは、in vitroでCYP3A4によって代謝される。リファンピシン、フェニトイン、セントジョンズワート、カルバマゼピン、リトナビルなどのCYP3A4の基質と相互作用する可能性が高いため、これらの薬剤との併用は推奨されない[17][27]。また、ホルモン避妊薬やレボノルゲストレルなどのプロゲスターゲンやプロゲステロン受容体の他の基質、および糖質コルチコイドとも相互作用する可能性がある[17]。

薬理学 編集

薬力学 編集

SPRMとして、ウリプリスタル酢酸エステルは、プロゲステロン受容体に対して部分的なアゴニスト作用とアンタゴニスト作用を持っている。ウリプリスタル酢酸エステルは、in vitroでミフェプリストンと同様のプロゲステロン受容体拮抗作用を示す[30]。また、アンドロゲン受容体とグルココルチコイド受容体にも結合するが、フルタミド及びミフェプリストンに対して宇、それぞれ弱い抗アンドロゲン及び抗グルココルチコイドにであるにすぎない[31][32]。ウリプリスタル酢酸エステルは、エストロゲン受容体および鉱質コルチコイド受容体に関連する親和性を有しない [33]。第Ⅱ相臨床試験では、排卵の抑制または遅延、および子宮内膜の成熟遅延がメカニズムとして示唆されている[27]。

薬物動態 編集

動物実験では、薬物は腸から迅速かつほぼ完全に吸収された。食物の摂取は吸収を遅らせるが、これが臨床的に関連があるかどうかは不明である[34]。

ウリプリスタル酢酸エステルは肝臓で代謝され、最も可能性が高いのはCYP3A4で、CYP1A2とCYP2D6によってもわずかに代謝される。 2つの主要代謝物は薬理学的に活性であることが示されているが、元の薬物よりも少ない。主な排泄経路は糞便である [35]。

歴史 編集

ウリプリスタル酢酸エステルは、2009年5月に欧州医薬品庁（EMA）から販売承認を受け[8]、2014年、EMAは、欧州連合で処方箋なしで利用できるようにすることを推奨した[8][36]。

米国食品医薬品局（FDA）は、FDA諮問委員会の勧告に従い、2010年8月13日に米国での使用を承認した[37][38][39] ワトソン・ファーマシューティカルズ（Watson Pharmaceuticals）は、2010年12月1日に、米国の小売薬局、診療所、およびオンライン薬局KwikMed1社でウリプリスタル酢酸エステルを販売する、と発表した [40]。

日本では、あすか製薬が子宮筋腫治療薬として承認申請していたが、2021年9月27日に欧州での重篤な肝障害の報告を理由として申請を取り下げた[41]。

社会と文化 編集

ブランド名 編集

ウリプリスタル酢酸エステルは、米国ではEllaのブランド名で、カナダではFibristalのブランド名で販売されている[3]。また、英国やアイルランドを含む多くの国で、EllaOneおよびEsmyaのブランド名で販売されている[3]。あまり広く使用されていないブランド名もいくつか存在する[3]。

参考文献 編集

 

  1. ^ a b c d e f g h “Ulipristal Acetate”. The American Society of Health-System Pharmacists. 2017年12月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年12月8日閲覧。
  2. ^ Garnock-Jones, KP; Duggan, ST (October 2017). “Ulipristal Acetate: A Review in Symptomatic Uterine Fibroids.”. Drugs 77 (15): 1665–1675. doi:10.1007/s40265-017-0812-3. PMID 28900897. 
  3. ^ a b c d “Ulipristal - Drugs.com”. Drugs.com. 2017年12月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年12月14日閲覧。
  4. ^ British national formulary : BNF 69 (69 ed.). British Medical Association. (2015). pp. 510, 560. ISBN 9780857111562 
  5. ^ a b Likis, Frances E. (2016) (英語). Women's Gynecologic Health. Jones & Bartlett Publishers. p. 243. ISBN 9781284076028. オリジナルの10 December 2017時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20171210071647/https://books.google.ca/books?id=VRm3DAAAQBAJ&pg=PA243 
  6. ^ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. (2019). WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO 
  7. ^ Creinin, Mitchell D.; Schlaff, William; Archer, David F.; Wan, Livia; Frezieres, Ron; Thomas, Michael; Rosenberg, Michael; Higgins, James (2006). “Progesterone Receptor Modulator for Emergency Contraception”. Obstetrics & Gynecology 108 (5): 1089–97. doi:10.1097/01.AOG.0000239440.02284.45. PMC 2853373. PMID 17077229. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2853373/. 
  8. ^ a b c d e “ellaOne EPAR”. European Medicines Agency (EMA) (2018年9月17日). 2020年7月8日閲覧。
  9. ^ Trussell, James; Raymond, Elizabeth G.; Cleland, Kelly (2014). “Emergency Contraception: A Last Chance to Prevent Unintended Pregnancy”. Contemporary Readings in Law and Social Justice 6 (2): 7–38. http://ec.princeton.edu/questions/ec-review.pdf. 
  10. ^ Glasier, Anna F; Cameron, Sharon T; Fine, Paul M; Logan, Susan JS; Casale, William; Van Horn, Jennifer; Sogor, Laszlo; Blithe, Diana L et al. (2010). “Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis”. The Lancet 375 (9714): 555–62. doi:10.1016/S0140-6736(10)60101-8. PMID 20116841. 
  11. ^ Trussell (2013年2月13日). “Dedicated emergency contraceptive pills worldwide”. Office of Population Research at Princeton University, Association of Reproductive Health Professionals. 2016年3月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。2014年3月25日閲覧。
  12. ^ ICEC (2014年). “EC pill types and countries of availability, by brand”. International Consortium for Emergency Contraception (ICEC). 2016年4月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。2014年3月25日閲覧。
  13. ^ HRA Pharma (2013年3月). “Countries where ellaOne was launched”. HRA Pharma. 2013年7月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。2014年3月25日閲覧。
  14. ^ ECEC (2014年). “Emergency contraception availability in Europe”. European Consortium for Emergency Contraception (ECEC). 2014年3月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。2014年3月25日閲覧。 “Ulipristal acetate Emergency Contraception Pills (UPA ECPs), while available in most European countries since 2010, are not yet available in Albania, Estonia, Macedonia, Malta, Switzerland and Turkey. For now[いつ?] UPA ECPs are sold with a prescription in all countries, although provision without a prescription is currently[いつ?] being tested in the United Kingdom.”
  15. ^ “EMA recommends availability of ellaOne emergency contraceptive without prescription”. ema.europa.eu. 2017年11月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年5月7日閲覧。
  16. ^ “Archived copy”. 2017年11月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年2月4日閲覧。
  17. ^ a b c d e “Esmya EPAR”. European Medicines Agency (EMA) (2018年9月17日). 2020年7月8日閲覧。"Esmya EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Retrieved 8 July 2020.
  18. ^ a b “Ulipristal acetate for uterine fibroids: EMA recommends restricting use”. European Medicines Agency (EMA) (2020年11月13日). 2020年11月13日閲覧。 Text was copied from this source which is © European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  19. ^ Nieman, Lynnette K.; Blocker, Wendy; Nansel, Tonja; Mahoney, Sheila; Reynolds, James; Blithe, Diana; Wesley, Robert; Armstrong, Alicia (2011). “Efficacy and tolerability of CDB-2914 treatment for symptomatic uterine fibroids: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIb study”. Fertility and Sterility 95 (2): 767–72.e1–2. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.09.059. PMC 4180231. PMID 21055739. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4180231/. 
  20. ^ Levens, Eric D.; Potlog-Nahari, Clariss; Armstrong, Alicia Y.; Wesley, Robert; Premkumar, Ahalya; Blithe, Diana L.; Blocker, Wendy; Nieman, Lynnette K. (2008). “CDB-2914 for Uterine Leiomyomata Treatment”. Obstetrics & Gynecology 111 (5): 1129–36. doi:10.1097/AOG.0b013e3181705d0e. PMC 2742990. PMID 18448745. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742990/. 
  21. ^ Donnez, Jacques; Tatarchuk, Tetyana F.; Bouchard, Philippe; Puscasiu, Lucian; Zakharenko, Nataliya F.; Ivanova, Tatiana; Ugocsai, Gyula; Mara, Michal et al. (2012). “Ulipristal Acetate versus Placebo for Fibroid Treatment before Surgery”. New England Journal of Medicine 366 (5): 409–20. doi:10.1056/NEJMoa1103182. PMID 22296075. 
  22. ^ Donnez, Jacques; Vázquez, Francisco; Tomaszewski, Janusz; Nouri, Kazem; Bouchard, Philippe; Fauser, Bart C.J.M.; Barlow, David H.; Palacios, Santiago et al. (2014). “Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate”. Fertility and Sterility 101 (6): 1565–73.e1–18. doi:10.1016/j.fertnstert.2014.02.008. PMID 24630081. 
  23. ^ Courtoy, Guillaume E.; Donnez, Jacques; Marbaix, Etienne; Dolmans, Marie-Madeleine (2015). “In vivo mechanisms of uterine myoma volume reduction with ulipristal acetate treatment”. Fertility and Sterility 104 (2): 426–34.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2015.04.025. PMID 26003270. 
  24. ^ Courtoy, Guillaume E.; Henriet, Patrick; Marbaix, Etienne; de Codt, Matthieu; Luyckx, Mathieu; Donnez, Jacques; Dolmans, Marie-Madeleine (2018-02-01). “Matrix metalloproteinase activity correlates with uterine myoma volume reduction after ulipristal acetate treatment”. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 103 (4): 1566–1573. doi:10.1210/jc.2017-02295. ISSN 1945-7197. PMID 29408988. 
  25. ^ “Esmya: new measures to minimise risk of rare but serious liver injury”. European Medicines Agency (EMA) (2018年8月8日). 2022年1月15日閲覧。 Text was copied from this source which is © European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  26. ^ a b “ellaOne: EPAR - Product Information”. European Medicines Agency (EMA) (2020年5月26日). 2022年1月15日閲覧。
  27. ^ a b c d e f CHMP (2009)
  28. ^ CHMP (2009:10, 44)
  29. ^ RCOG (2004). The Care of Women Requesting Induced Abortion : Evidence-based clinical guideline number 7. London: RCOG Press. ISBN 1-904752-06-3. オリジナルの27 February 2008時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20080227213507/http://www.rcog.org.uk/resources/Public/pdf/induced_abortionfull.pdf 
  30. ^ Šauer, Pavel; Stará, Alžběta; Golovko, Oksana; Valentová, Olga; Bořík, Adam; Grabic, Roman; Kocour Kroupová, Hana (2018). “Two synthetic progestins and natural progesterone are responsible for most of the progestagenic activities in municipal wastewater treatment plant effluents in the Czech and Slovak republics”. Water Research 137: 64–71. doi:10.1016/j.watres.2018.02.065. PMID 29544204. 
  31. ^ Šauer, Pavel; Bořík, Adam; Golovko, Oksana; Grabic, Roman; Vojs Staňová, Andrea; Valentová, Olga; Stará, Alžběta; Šandová, Marie et al. (2018). “Do progestins contribute to (anti-)androgenic activities in aquatic environments?”. Environmental Pollution 242 (Pt A): 417–425. doi:10.1016/j.envpol.2018.06.104. PMID 29990947. 
  32. ^ Hilal-Dandan, Randa; Brunton, Laurence L. (2013). Goodman and Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics. McGraw Hill Professional. ISBN 978-0-07-176917-4. https://books.google.com/books?id=McsTAgAAQBAJ [要ページ番号]
  33. ^ Attardi, Barbara J.; Burgenson, Janet; Hild, Sheri A.; Reel, Jerry R. (2004). “In vitro antiprogestational/antiglucocorticoid activity and progestin and glucocorticoid receptor binding of the putative metabolites and synthetic derivatives of CDB-2914, CDB-4124, and mifepristone”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 88 (3): 277–88. doi:10.1016/j.jsbmb.2003.12.004. PMID 15120421. 
  34. ^ CHMP (2009:12, 20)
  35. ^ CHMP (2009:13–14, 21)
  36. ^ "EMA recommends availability of ellaOne emergency contraceptive without prescription" (Press release). 17 September 2018. 2020年7月7日閲覧。
  37. ^ "FDA grants approval of ella for emergency contraception" (PDF) (Press release). HRA Pharma. 13 August 2010. 2010年8月15日閲覧。[リンク切れ]
  38. ^ Emma Hitt (2010年6月18日). “FDA Panel Gives Ulipristal Acetate Unanimous Positive Vote for Emergency Contraception Indication”. 2011年3月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年6月22日閲覧。
  39. ^ Harris, Gardiner (2010年8月14日). “F.D.A. Approves 5-Day Emergency Contraceptive”. The New York Times. オリジナルの2012年4月3日時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20120403202943/http://www.nytimes.com/2010/08/14/health/policy/14pill.html 2010年8月14日閲覧。 
  40. ^ Watson PR (2010年12月1日). “Watson Launches ella(R)(ulipristal acetate)”. 2010年1月12日閲覧。[リンク切れ]
  41. ^ 子宮筋腫薬ウリプリスタルの申請取り下げ　あすか製薬HD、日刊薬業、2021年9月27日、2022年12月11日閲覧

外部リンク 編集

  • “Ulipristal acetate　”. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 2022年1月15日閲覧。
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