トログリタゾン
トログリタゾン（Troglitazone）は、かつて市販されていたチアゾリジン系の経口血糖降下薬かつ抗炎症薬である[1]。第一三共が開発し、日本では1995年9月に承認された[2]。米国ではParke-Davis社が開発し、1997年1月に承認され[3]:73、ワーナー・ランバート社（現：ファイザー）が販売したが、薬物特異体質反応による薬剤性肝障害が発現した。商品名ノスカール、Rezulin、Romozin、米国FDA内には承認審査時に肝障害を危惧する意見もあったが[4]、最終的には承認された[5]。
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| IUPAC命名法による物質名 | |
|---|---|
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| 薬物動態データ | |
| 半減期 | 16-34 hours |
| 識別 | |
| CAS番号 |
97322-87-7  |
| ATCコード | A10BG01 (WHO) |
| PubChem | CID: 5591 |
| IUPHAR/BPS | 2693 |
| DrugBank |
DB00197  |
| ChemSpider |
5389 |
| UNII |
I66ZZ0ZN0E |
| KEGG |
D00395 |
| ChEBI |
CHEBI:9753 |
| ChEMBL |
CHEMBL408 |
| 化学的データ | |
| 化学式 | C24H27NO5S |
| 分子量 | 441.541 g/mol |
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肝障害の顕在化により、トログリタゾンは英国市場から1997年12月[6]に、米国市場から2000年3月[7]に、日本市場からその後直ちに[7]撤退した。欧州の他の国では承認されなかった。
作用機序 編集
トログリタゾン等のチアゾリジン系抗糖尿病薬は、PPARを活性化させる。PPARαとPPARγの両方に作用するが、PPARγへの作用の方が強い。
さらに、トログリタゾンはαトコフェロールの構造を半分有しているので、ビタミンE様作用を併せ持ち、消炎作用があり[8]、NF-κBを減少させ、同時にその阻害因子であるIκBを増加させる。NF-κBは炎症反応で重要な転写因子である。
承認から撤退まで 編集
トログリタゾンはインスリン感受性を改善する最初の薬剤として開発された。当初は、インスリンや当時の他の経口糖尿病薬の様に低血糖を起こすことなく、2型糖尿病の代謝の問題を解決できる薬として位置付けられていた。そしてさらに、インスリン抵抗性を減らすことで潜在的な糖尿病関連心血管イベントを大きく減少させると信じられていた[9][10]。しかし下表の様に重篤な肝障害が多発し、2000年に日米英の市場から撤退した。
| 日付 | 日本（第一三共） | 米国（ワーナー・ランバート） | 英国（グラクソ・ウェルカム） |
|---|---|---|---|
| 1993/08 | 承認申請[12] | ||
| 1995/09 | 厚生省が承認 | ||
| 1996/07 | 承認申請 | ||
| 1997/01 | FDAが承認[13] | ||
| 1997/03 | 販売開始 | 販売開始 | |
| 1997/07 | MCAが承認[14] | ||
| 1997/10 | ドクターレター発出 添付文書に警告欄設置[15] |
販売開始[16][17] | |
| 1997/11 | 厚生省が安全対策指示 重大な副作用記載 |
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| 1997/12 | 緊急安全性情報発出[18] 添付文書に警告欄設置 その後肝炎発現無し |
添付文書に黒枠警告（black box warning）指示 | 自主的に販売中止[19] |
| 1998/05 | 臨床試験中の患者が死亡[20][21] | ||
| 1998/07 | 添付文書改訂 | 肝機能検査の定期化など使用上の注意を厳しくして再申請 | |
| 1999/03 | 聴聞会で反対意見があったが、承認継続を多数意見で決定 | MCA（イギリス医薬品庁）は申請を却下 | |
| 1999/06 | 添付文書改訂 | ||
| 2000/03 | 米国での回収決定の翌日に自主回収 | FDA勧告により自主回収[22] |
日本での死者は4名[23]（約5万人に1人）、米国での死者は63名（約1万人に1人）であった[24]。肝炎の原因は、反応性代謝物の共有結合が原因であった[25][26]:37が、これは通常グルタチオン抱合により速やかに体内から除かれる。反応性代謝物を処理できず肝障害が発生する原因として、グルタチオン-S-転移酵素（GST）の遺伝的欠損が原因の一つであると考えられた[27]。
出典 編集
- ^ Fisher, Lawrence (1997年11月4日). “Adverse Diabetes Drug News Sends Warner-Lambert Down”. The New York Times 2012年12月12日閲覧。
- ^ “糖尿病治療薬トログリタゾン投与に伴う重篤な肝障害に関する緊急安全性情報の配布について” (1997年12月1日). 2014年11月5日閲覧。
- ^ a b “過去の医薬品等の健康被害に学ぶ” (2006年12月1日). 2014年11月5日閲覧。
- ^ Retired Drugs: Failed Blockbusters, Homicidal Tampering, Fatal Oversights, wired.com
- ^ Cohen, J. S. (2006). “Risks of troglitazone apparent before approval in USA”. Diabetologia 49 (6): 1454–5. doi:10.1007/s00125-006-0245-0. PMID 16601971.
- ^ “Glaxo社、三共から導入した糖尿病薬トログリタゾンの肝機能障害で欧州販売を中断” (1997年12月2日). 2014年11月5日閲覧。
- ^ a b “トログリタゾン（ノスカール）の肝障害による発売中止”. 2014年11月5日閲覧。
- ^ Aljada A, Garg R, Ghanim H, et al. (2001). “Nuclear factor-kappaB suppressive and inhibitor-kappaB stimulatory effects of troglitazone in obese patients with type 2 diabetes: evidence of an antiinflammatory action?”. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 (7): 3250–6. doi:10.1210/jc.86.7.3250. PMID 11443197.
- ^ Henry RR (September 1996). “Effects of troglitazone on insulin sensitivity”. Diabet. Med. 13 (9 Suppl 6): S148–50. PMID 8894499.
- ^ Keen H (November 1994). “Insulin resistance and the prevention of diabetes mellitus”. N. Engl. J. Med. 331 (18): 1226–7. doi:10.1056/NEJM199411033311812. PMID 7935664.
- ^ “調査・検討対象 ノスカール 薬害オンブズパースン会議 Medwatcher Japan”. 2014年11月5日閲覧。
- ^ “大型化が期待される糖尿病治療薬「ノスカール」” (2014年5月15日). 2014年11月5日閲覧。
- ^ Leary, Warren (1997年1月31日). “New Class of Diabetes Drug Is Approved”. The New York Times 2012年12月12日閲覧。
- ^ Sinclair, Neil (1997年7月31日). “Glaxo Wellcome gets approval for Romozin”. ICIS News 2012年12月12日閲覧。
- ^ “www.accessdata.fda.gov”. 2014年11月5日閲覧。
- ^ British Broadcasting Corporation (1997年12月1日). “Diabetes drug withdrawn from sale”. BBC 2012年12月12日閲覧。
- ^ Fisher, Lawrence (1998年1月17日). “Drug Makers at Threshold of a New Therapy; With a Dose of Biotechnology, Big Change Is Ahead in the Treatment of Diabetes”. The New York Times 2012年12月12日閲覧。
- ^ “ノスカール（トログリタゾン）による重篤な肝障害について” (PDF) (1997年12月1日). 2016年8月4日閲覧。
- ^ Willman, David (2000年12月20日). “NEW FDA: Rezulin Fast-Track Approval and a Slow Withdrawal”. The Los Angeles Times 2012年12月12日閲覧。
- ^ Diabetes Prevention Research Group (April 1999). “Design and methods for a clinical trial in the prevention of type 2 diabetes”. Diabetes Care 22 (4): 623–634. doi:10.2337/diacare.22.4.623 2012年12月12日閲覧。.
- ^ Diabetes Prevention Program Research Group (7 February 2002). “Reduction in the Incidence of Type 2 Diabetes with Lifestyle Intervention or Metformin”. The New England Journal of Medicine 346 (6): 393–403. doi:10.1056/NEJMoa012512. PMC 1370926. PMID 11832527 2012年12月12日閲覧。.
- ^ U.S. Food and Drug Administration. “2000 Safety Alerts for Human Medical Products”. U.S. Food and Drug Administration. 2012年12月12日閲覧。
- ^ “トログリタゾン（ノスカール）による肝臓死” (1998年2月15日). 2014年11月5日閲覧。
- ^ Willman, David (2000年8月16日). “FDA's Approval and Delay in Withdrawing Rezulin Probed”. The Los Angeles Times 2012年12月12日閲覧。
- ^ “肝障害の原因は反応性代謝物 トログリタゾンとアセトアミノフェン”. 2014年11月5日閲覧。
- ^ “望ましい性質を持つ物質の探索と創成－創薬科学の分野から－”. 2014年11月5日閲覧。
- ^ “薬物誘起性肝障害の発現とグルタチオン-S- 転移酵素の遺伝子型との関係に関する検討”. 2014年11月5日閲覧。