カルニチン(carnitine)は、生体の脂質代謝に関与するビタミン様物質で、アミノ酸から生合成される誘導体である。動物の体内で生合成されるため必須アミノ酸ではないが[1]、摂取不足や過剰消費によって欠乏症を発症することがある[2]獣肉類の赤身に多く含まれる[3]。カルニチンは、生体内で脂質を燃焼してエネルギーを産生する際に、脂肪酸を燃焼の場であるミトコンドリア内部に運搬する役割を担う。

カルニチン
Carnitine structure.png
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
投与方法 経口、経静脈(IV)
薬物動態データ
血漿タンパク結合なし
代謝わずか
排泄尿(> 95%)
識別
CAS番号
406-76-8 (DL体)
541-15-1 (L体)
ATCコード A16AA01 (WHO)
PubChem CID: 10917
DrugBank APRD01070
ChemSpider 282
KEGG C00487 (DL体)
C00318 (L体)
D02176 (L体、医薬品)
化学的データ
化学式C7H15NO3
分子量161.199 g/mol
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日本においては主にサプリメント健康食品)として販売されるL-カルニチン、先天性カルニチン欠乏症の治療薬のレボカルニチンおよび胃薬DL-カルニチン医薬品)が製品化されている。

立体異性体のうち脂質代謝に利用されるのはL-カルニチンのみであり、エナンチオマーのD-カルニチンは活性がないとされている。以下は特に断らない限り、L-カルニチンについて記述する。

概要編集

カルニチンは1905年ロシア化学者により抽出エキス中に発見され、肉を表すラテン語のcarnis(カルニス)から「カルニチン」と命名された。哺乳類筋肉中に多く分布する。

1927年構造決定された。当時は、チャイロコメノゴミムシダマシ (Tenebrio molitor) に必須の成長因子として「ビタミンBT」と名付けられた。

1960年代までにカルニチンが長鎖脂肪酸のエネルギー代謝に必須の物質として認識され、その後も生理機能に関する研究が続けられている。のちにヒト生体内で微量生合成されることがわかり、先述のビタミンの名称は現在では使われていない。

L-カルニチンは、ヒトにとって必須アミノ酸であるリジンメチオニンの2つのアミノ酸から、肝臓腎臓において生合成される生体成分である[4]。体内では骨格筋心筋を中心に存在し、筋肉細胞遊離した長鎖脂肪酸の受け渡しなど、栄養成分の代謝に重要な働きをしている[4]

L-カルニチンの光学異性体であるD型カルニチンは、競合的にL-カルニチンの活性を阻害すると考えられている[4]

日本においては、薬事法の適用を受けない(医薬品に該当しない)食品分野で利用されるL-カルニチン(フリーのL-カルニチン以外に加工特性を高めたL-酒石酸塩とフマル酸塩が使用されている)と、先天性欠乏症患者向け希少病医薬品であるレボカルニチン(塩化レボカルニチン、塩化L-カルニチン)、消化管機能低下に対する胃薬として数十年来使用されているDL-カルニチン(DL-カルニチン塩酸塩)がある。この中で、脂質のエネルギー代謝に関与するのはL-カルニチンである。

吸収編集

食事由来の外部摂取されたカルニチンは腸管において吸収される。この際、主としてOCTN (Organic zwitterions/cation transporters, Organic cation/carnitine transporters) を介して能動的に吸収され、高濃度の場合は一部受動的に吸収される。正確な吸収率についてはわかっていない。

また腎臓の尿細管においてもOCTNにより再吸収され、体内で効率よく使われていることが知られている。

役割編集

カルニチンは体内においてはほとんどが筋肉細胞に存在しており[3]、筋肉細胞内において脂肪酸をミトコンドリア内部に運搬する役割を担う[4]。その後、脂肪酸はβ酸化を受け酢酸にまで分解されながら、生成したアセチルCoAクエン酸回路を通じてエネルギーに転換される。この脂肪酸は主に存在比率の多い長鎖脂肪酸であり、中鎖脂肪酸はカルニチンと結合せずにミトコンドリア膜を通過できることが知られているが、カルニチンと結合されてミトコンドリア内部に運搬されている中鎖脂肪酸も存在する。脂肪酸は細胞質ではコエンザイムA(CoA)と結合したアシルCoAの状態で存在するが、ミトコンドリア内膜を通過する際にはカルニチンと結合したアシルカルニチンの状態となっている。この転換の反応はミトコンドリア膜に存在する酵素により触媒されている。

 

  1. アシルCoAミトコンドリア外膜に存在する酵素CPT-Ⅰ(カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ(またはカルニチンアシルトランスフェラーゼともいう))の作用により、カルニチンと結合したアシルカルニチンへと転換される。
  2. アシルカルニチンはCACT(カルニチン-アシルカルニチントランスロカーゼ)を通過して、ミトコンドリア内部に運搬される。
  3. ミトコンドリア内膜内部に存在する酵素CPT-Ⅱ(カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅡ)の作用により、アシルカルニチンはアシルCoAへと転換される。
  4. フリー体となったカルニチンは細胞質に戻る。

先天性カルニチン欠乏症、CPT-Ⅰ欠乏症、CPT-Ⅱ欠乏症、CACT欠乏症の場合には上述のステップとは異なる。クエン酸サイクルにおいて余剰なエネルギー源は脂肪酸として再合成されるが、CPT-Ⅰはその際の中間体であるマロニルCoAよりアロステリック阻害を受け活性を低下させることが知られている。

脂肪燃焼編集

安定同位体13Cを用いた厳密な試験において、運動を伴わない健常人被験者にて、経口摂取したカルニチンにより脂肪燃焼が促進されることが、Wutzkeらにより2004年に報告された。

摂取量の目安編集

日本人の場合、1日あたり200mgが必要量と考えられている[4]厚生労働省は、1日あたり摂取目安量を約1000mgとし[4]、供給者に対して消費者への情報提供や、過剰摂取防止に対する配慮を行うことを勧告している[4](厚生労働省医薬局食品保健部基準課長「食基発第1225001号」平成14年12月15日)[4]

L-カルニチンは、体内で必要量の10%[4]から25%[3]が生合成されるが、必要量には不足するため食物から摂取する必要がある[3][4]

筋肉中のL-カルニチンは加齢に伴い減少することが示されている[1]。また生合成量は20代をピークに減少するため、摂取量は年齢や食事環境に応じて増加することが望ましい[4]。生体成分であるアミノ酸の一種であるため、必要量以上に摂取しても代謝により体外に排出される可能性が高く、比較的安全な食品成分とされている[4]

欠乏症編集

以下のような原因により欠乏症が発症する[2]。これに対してはL-カルニチンの経口投与や静脈投与が有効である[4]

小児では合成能が低い、利用率が高い、筋肉量が少ないため体内蓄積量が少ないなどの理由により[3]、二次性欠乏症を発症しやすいとされる[3]。しかし、医療従事者のカルニチン欠乏症に関する知識が少ないとの指摘がある[5]

欠乏症による主な症状は、高アンモニア血症(心筋症を伴う場合もある)[2]低血糖、筋緊張低下、けいれん意識障害、ライ様症状、横紋筋融解症ミオグロビン尿症、脂質蓄積性ミオパチー脂肪肝筋肉痛疲労、錯乱など[2]。重度の場合は死亡することもある[2][3]

薬剤性L-カルニチン欠乏症編集

バルプロ酸投与による高アンモニア血症編集

抗てんかん薬で、気分障害双極性障害)や片頭痛の治療薬としても広く使われるバルプロ酸ナトリウム(商品名デパケン、セレニカ)は、L-カルニチン欠乏症を引き起こす[2][4]

バルプロ酸によるL-カルニチン欠乏症の発生機序は、バルプロ酸がL-カルニチン合成酵素の働きを阻害し生合成が抑制されること[7]、腎臓でのL-カルニチン再吸収を抑制すること[7]、バルプロ酸が代謝の過程でバルプロイルCoAに変換され、バルプロイルカルニチンとなって排泄されるためL-カルニチンを体外へ奪うこと[7]、などが考えられている[7]

バルプロ酸の代表的な副作用として、肝障害や高アンモニア血症が知られているが、これには慢性的なL-カルニチン欠乏症が大きく関与するとされている[7]。高アンモニア血症では自覚症状がないことも多く、服用中は定期的な血液検査が必要となる。てんかんや気分障害の治療薬は長期にわたり服用するものであり[7]、特にてんかんの治療では小児期から服用開始することが多いため注意が必要である[7]

バルプロ酸の副作用予防としてL-カルニチンを経口投与する場合は、日本人の場合は体重1kgあたり10mg~20mg[7]、または成人で1日250mg~750mgを服用する[7]

海外の報告では、バルプロ酸を服用する患者に体重1kgあたり15mgのL-カルニチン投与を行ったところ[4]、1週間で欠乏症から回復したとするものがある[4]。またバルプロ酸の副作用による肝毒性や高アンモニア血症にもL-カルニチンの摂取が効果があったとの報告がある[4]

ピボキシル基含有抗菌薬による二次性カルニチン欠乏症編集

ピボキシル基含有抗菌薬は、セフェム系抗菌薬に属するトミロン(セフテラムピボキシル)、フロモックス(セフカペン ピボキシル塩酸塩水和物)、メイアクトMS(セフジトレンピボキシル)、カルバペネム系抗菌薬に属するオラペネム(テビペネム ピボキシル)など、多数の製品にわたる。

これらの薬剤は摂取後に抗菌活性体とピバリン酸となる。ピバリン酸はカルニチン抱合を受け、尿中に排泄される。カルニチンの尿中排泄に伴い、二次性カルニチン欠乏症が引き起こされる。バルプロ酸投与と同様に、カルニチン欠乏により脂肪酸代謝が障害され、低血糖・高アンモニア血症を発症することがある[8]

カルニチンの構造と生合成編集

 
L-カルニチンの生合成の過程

カルニチンは、分子構造内に四級アンモニウムを持ち、ベタイン構造をとるアミノ酸の誘導体である。水酸基を配する不斉炭素と四級アンモニウムイオン、カルボキシラートアニオンとの結合間にはそれぞれメチレン基を持っている。タンパク質を構成するα-アミノ酸はもちろん、構造的な広義のアミノ酸には定義上は該当しない物質である。

ヒトの体内においては、カルニチンは主に肝臓、腎臓においてタンパク結合性のアミノ酸のリシンメチオニンメチル基を供与する反応を経由し、数段階の反応過程を経て生合成される。この際にメチオニンはS-アデノシルメチオニンに変換されメチル基を供与し、さらに続く反応ではビタミンCビタミンB6ナイアシンが必要とされる。特に成長時や妊娠中には、カルニチンの必要量が通常時よりも多くなり、また生合成時に必要な各物質も不足気味となるため、外部摂取が推奨されることがある。

カルニチンの食物等からの摂取編集

体内には約20gのカルニチンがほとんど筋肉細胞に存在する。1日のカルニチン生合成推定量は10〜20mgであり、大部分は肉食により補給される。

ただし「健康な小児および成人は、1日に必要なカルニチンを肝臓および腎臓でアミノ酸のリジンとメチオニンにより十分な量を合成するため、食物やサプリメントから摂取する必要はない」[9]という報告もあり、必須栄養素とはみなされず摂取基準量などは設定されていない。また「腎臓はカルニチンを効率的に保持するため、摂取した食事のカルニチン含有量が低くても、体内のカルニチン量にはほとんど影響しない。」とする報告もある[9]

一方、体内のL-カルニチンは、加齢に伴う生合成能の低下および食事量の減少により、高齢になるほど筋肉中のL-カルニチン(遊離カルニチン、アセチルカルニチン)濃度が低下することがわかっており、また、最近ではダイエットや偏食などにより若年層でもL-カルニチンが不足しがちになっていると言われていることから、年齢を問わず積極的な摂取が必要と考えられる[10]

「L-カルニチンはアミノ酸のL-リジンとL-メチオニンから生合成されるので、成長期あるいは出産期以外には特に補給する必要はない」という意見もあるが、上述の通り生合成量はわずかであり、主に食事により摂取されるものが大部分である。L-カルニチンはビタミンではないものの、conditional nutrientとしてコリンイノシトールタウリンなどとともに重要な栄養素として位置づけられている[11]

カルニチンは赤身の肉、魚肉鶏肉牛乳などの動物性食品に豊富に含まれていて、通常、肉の色が赤ければ赤いほど、カルニチン含有量が高くなる[9]。カルニチンが多い畜肉は草食動物由来で「幼畜よりも成畜」からの肉と考えられる[12]。乳製品では、カルニチンは主にホエー画分に含まれる[9]

食材中のL-カルニチン含有量の代表値[13]
食材 mg/kg 脚注
ヤギ 2210 [14]
仔羊
(ラム)
1900 [14]
鹿肉 1174

[15](ラムの2.44倍)

牛肉 1180 [14]
豚肉 274 [14]
鶏肉 80 [14]
ロブスター 270 [14]
岩ガキ 243 [14]
鯨肉 134 [15]
牛乳 55 [15]
ヨーグルト 41 [14]
牛乳 40 [14]
マグロ 34 [14]
31 [14]
ブロッコリー 4.8 [14]
アボカド 4.0 [14]

アセチルカルニチン編集

 
アセチル-L-カルニチンの構造式

アセチルカルニチン (Acetylcarnitine) とは、カルニチンのアセチル化された形体であり、通常はL体で存在する。天然のサプリメントで植物や動物の中に存在するアミノ酸である。

体内のカルニチンのうち約1割はアセチルカルニチンの状態で存在する。アセチルカルニチンは、血液脳関門を通過して脳内に到達し、アセチルコリン量を増やすことがわかっている。実際にアルツハイマー病初期症状の改善に効果がある可能性があるとして世界中で研究が進められており、ブレインフードとして応用されはじめている。

サプリメントとしての応用編集

先述の通り脂肪燃焼が促進されることから、いわゆる「ダイエット」分野に連想され、サプリメントとして利用されることが多い。9件のランダム化比較試験 (RCT) のメタアナリシスからは、体重BMIが減少していた[16]。2017年に5件のRCTから、カルニチンはインスリン抵抗性の治療に有用であったが、1年までの長期間の試験は一部であるため、強く確認されるにはより長期間の試験が必要とされている[17]。しかし、カルニチンの血中濃度は身体が調整しているため、多量に摂取しても追加の利益はない可能性もある[18]

4週間以上の試験期間の14件のランダム化比較試験から、慢性腎臓病に対するカルニチンのサプリメントは、アルブミン、総タンパク質、総コレステロールなどを上昇させ、有用であることを示しているため、より厳格な試験によって確認されていく必要があり、また慢性腎臓病では体重とBMIに明確な影響はみられなかった[19]

多嚢胞性卵巣症候群では、2019年の文献探索で卵胞卵巣細胞が大きくなり、体重減少の可能性が示されるが、確認にはランダム化比較試験などより厳格な試験が必要である[20]

24件のRCTから、カルニチンは特に1日1500mg以上の場合に脂質プロファイルを改善し、また低カロリーな食事と共に血糖制御を改善する[21]

運動関連編集

合計32人でのランダム化比較試験では運動能力に影響を与えていないことが判明した[22]跛行を患う人では、メタアナリシスから歩行能力の小さな改善が示されている[23][24]変形性関節症に対するメタアナリシスでは証拠の質は低いが、痛みの軽減に効果量0.8と大きな効果を示している[25]

に関連した疲労では、偏りの少ない結果では3件の研究をメタアナリシスして疲労の減少はなく、この目的での使用は裏付けられていない[26]多発性硬化症の疲労では効果は不明である[27]肝性脳症では、疲労や生活の質に効果はない[28]

心筋梗塞後の使用では、メタアナリシスにて死亡率や同様の症状の発症に対する利益は見られない[18]末梢神経障害性疼痛では、4件のランダム化比較試験があり中等度の効果であった[29]

精神機能編集

文献を調査し認知症に対し利益を示す証拠はなかった[30]。アルツハイマー病に効果はなく、研究規模は合計417人での多施設で実施されたランダム化比較試験である[31]。45歳以上の若年性アルツハイマーで、合計229人での多施設で実施されたランダム化比較試験を実施し、1年後に効果はなかった[32]。軽度の認知症やアルツハイマーでは、メタアナリシスによって効果量0.2と小さな効果が判明した[33]。認知症のない成人で認知機能への影響では、ランダム化比較試験は2017年までに2件しかなくその効果に結論は下せない[34]。急性ではない肝硬変の肝性脳症にて5件のランダム化比較試験から血中アンモニアを低下させる証拠があるが、低品質な証拠である[28]

うつ効果では、12件のランダム化比較試験を分析すると抗うつ薬と同等でカルニチンの方が副作用は少ない[35]

100歳超の超高齢者においては、血中のカルニチン濃度が高い例が知られている。高齢者に肉食を勧める東京都老人総合研究所の調査結果とも併せて興味深いところである。一般的には高齢者は体内のカルニチン保有量が少なくなっており、また肉食の機会も少なくなる傾向がある。流動食など臨床分野においてカルニチンが応用されている。

乳児用粉ミルク編集

カルニチンは母乳に含まれている成分で、乳幼児の成長因子である。牛乳にもカルニチンがわずかに含まれている。

牛乳アレルギーなどの対応のために導入されている大豆蛋白や乳蛋白分解物を使用した母乳代替用の粉ミルクでは、カルニチンの添加がCODEXにより国際的に推奨されており[36]、諸外国ではこの基準に準じているが、日本では法規制によってそうではないため欠乏症に注意が必要となる[37]

動脈硬化との関連編集

カルニチンは、腸内で一部の細菌により動脈硬化の原因物質とも言われるトリメチルアミン-N-オキシドへと代謝され、これが動脈硬化を引き起こすとする説がある[38][39]

出典編集

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関連項目編集

外部リンク編集