サイクリン依存性キナーゼ

サイクリン依存性キナーゼ(サイクリンいぞんせいキナーゼ、: cyclin-dependent kinase、略称: CDK)はプロテインキナーゼのファミリーの1つであり、細胞周期を調節する役割が最初に発見された。その他にも転写の調節、mRNAのプロセシング、神経細胞分化にも関与している[1]。CDKは既知のすべての真核生物に存在し、細胞周期の調節は進化的に保存された機能である。事実、酵母のCDKの遺伝子をヒトの相同遺伝子に置換しても酵母細胞は正常な増殖を行うことができる[1][2]。CDKは34–40 kDaの比較的小さなタンパク質で、ほぼキナーゼドメインのみから構成される[1]。CDKはサイクリンと呼ばれる調節タンパク質に結合する。サイクリンがなければCDKはほとんどキナーゼ活性を持たず、サイクリン/CDK複合体を形成することで活性型キナーゼとなる。CDKは基質のセリンまたはスレオニン残基をリン酸化するため、セリン/スレオニンキナーゼに分類される[1]。CDKの基質のリン酸化部位のコンセンサス配列は[S/T*]PX[K/R]で、S/T*はリン酸化されるセリンまたはスレオニン、Pはプロリン、Xは任意のアミノ酸、Kはリジン、Rはアルギニンを表す[1]

Cyclin-dependent kinase
識別子
EC番号 2.7.11.22
データベース
IntEnz IntEnz view
BRENDA英語版 BRENDA entry
ExPASy NiceZyme view
KEGG KEGG entry
MetaCyc metabolic pathway
PRIAM profile
PDB構造 RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
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細胞周期の模式図。I: 間期、M: 有糸分裂期(M期)、G1: G1、S: S期、G2: G2。期間の比は正確ではない。

活性の調節編集

CDKのレベルは細胞周期を通じて比較的一定であり、ほとんどの調節は翻訳後の段階で行われる。CDKの構造と機能に関する情報の大部分は、分裂酵母S. pombe(Cdc2)、出芽酵母S. cerevisiae(CDC28)、脊椎動物(CDC2またはCDK2)に基づいている。CDKの調節の4つの主要な機構は、サイクリンの結合、CDK活性化キナーゼ英語版(CAK)によるリン酸化、他のキナーゼによる阻害的なリン酸化、CDK阻害因子英語版(CKI)の結合である[3]

サイクリンの結合編集

全てのキナーゼの活性部位またはATP結合部位は、小さなN末端ローブと大きなC末端ローブの間の溝に位置している[1]。ヒトのCDK2の構造からは、CDKのATP結合部位がサイクリンの結合によって調節されるよう変化していることが明らかにされた[1]。サイクリンが結合していない場合、活性化ループまたはTループと呼ばれる柔軟なループ領域が溝をふさいでおり、いくつかの重要残基の位置もATPの結合に適さない配置となっている[1]。サイクリンが結合すると、2つのαヘリックスが位置を変え、ATPの結合に適した配置となる。そのうちの1つ、L12ヘリックスは一次配列上Tループの直前に位置しており、βストランドとなることでTループの配置変化を助け、活性部位がふさがれないようにする[1]。もう1つのヘリックスはPSTAIREヘリックスと呼ばれ、位置を変えることで活性部位の主要残基の位置変化を助ける[1]

どのサイクリンがどのCDKに結合するか関しては、かなりの特異性が存在する[4]。サイクリン/CDK複合体の基質特異性は、サイクリンの側によって主に決定される[4]。サイクリンは基質に直接結合するか、または基質が存在する特定の領域へCDKを局在化させる。S期サイクリン(サイクリンAE)の基質特異性はMRAIL配列を中心とする疎水性パッチによるもので、疎水的なRXL(またはCy)モチーフを含む基質タンパク質への親和性が獲得されている。サイクリンB1とB2は、CDK結合領域の外側にある局在化配列を介してそれぞれゴルジ体CDK1を局在させる[1]

リン酸化編集

CDKが十分なキナーゼ活性を発揮するためには、活性部位に近接するスレオニン残基のリン酸化が必要である[1]。CDK活性化キナーゼ(CAK)がこの部位のリン酸化を行うことはさまざまなモデル生物で示されている[1]。一方このリン酸化が起こる時期はさまざまで、哺乳類細胞ではサイクリンの結合後に起こり、酵母細胞ではサイクリンの結合前に起こる[1]。CAKの活性は既知の細胞周期経路では調節されておらず、そのためサイクリンの結合がCDKの活性化の律速段階である[1]

CDKを活性化するリン酸化とは異なり、CDKを阻害するリン酸化は細胞周期の調節に重要である。さまざまなキナーゼやホスファターゼがCDKのリン酸化状態を調節している。チロシン残基にリン酸を付加するキナーゼの1つがWee1英語版であり、全ての真核生物に保存されている[1]。出芽酵母は2つ目のキナーゼMik1を持っており、チロシン残基をリン酸化することができる[1]。脊椎動物にはMyt1と呼ばれる別の2つ目のキナーゼを持っており、これはWee1と関連しているがスレオニンとチロシン残基の双方をリン酸化することができる[1]Cdc25英語版ファミリーのホスファターゼはスレオニンとチロシン残基を脱リン酸化する[1]

CDK阻害因子編集

サイクリン依存性キナーゼ阻害因子(CKI)は、サイクリン/CDK複合体と相互作用してそのキナーゼ活性を防ぐタンパク質である。通常はG1に、もしくは環境やDNA損傷によるシグナルに応答して相互作用が起こる[1]。動物細胞では、CKIにはINK4英語版CIP/KIP英語版という大きく2つのファミリーが存在する。INK4ファミリーのタンパク質は阻害のみを行い、CDKの単量体に結合する。CDK6とINK4ファミリータンパク質の複合体の結晶構造からは、INK4の結合によってCDKがねじれ、サイクリンの結合とキナーゼ活性が妨げられることが示されている。CIP/KIPファミリーのタンパク質はサイクリンとCDKの双方と結合し、阻害を行うことも活性化を行うこともある。CIP/KIPファミリーのタンパク質は、サイクリンDCDK4またはCDK6との複合体の形成を促進することで活性化を行う[1]

Suk1またはCks編集

CDKは、Suk1またはCks英語版と呼ばれる9–13 kDaの小さなタンパク質と結合する[4]。これらのタンパク質はCDKの機能に必要であるが、その正確な役割は不明である[4]。Cks1はCDKのC末端ローブに結合し、リン酸化残基を認識する。複数のリン酸化部位を持つ基質とサイクリン/CDK複合体との親和性の向上を補助している可能性がある[4]

非サイクリン型活性化因子編集

ウイルス性サイクリン編集

ウイルスには、サイクリンと相同な配列を持つタンパク質をコードしているものがある。よく研究されている例としてはカポジ肉腫ヘルペスウイルスのK-サイクリン(またはv-サイクリン)があり、CDK6を活性化する。ウイルス性サイクリン/CDK複合体は、通常の複合体とは異なる基質特異性と調節感受性を持つ[5]

CDK5活性化因子編集

タンパク質p35英語版p39英語版CDK5英語版を活性化する。これらのタンパク質はサイクリンとの配列相同性はみられないが、p35はサイクリンと同じようなフォールディングを行うことが結晶構造から示されている。しかし、CDK5の活性化は活性化ループのリン酸化を必要としない[5]

RINGO/Speedy編集

サイクリンファミリーと全く相同性がみられないタンパク質も、CDKの直接的な活性化を行う。そのような活性化因子のファミリーの1つがRINGO/Speedyファミリーであり、もともとはツメガエルXenopusで発見された。これまでに見つかった5つのメンバーの全てがCDK1とCDK2を直接活性化するが、RINGO/SpeedyとCDK2との複合体はサイクリンA/CDK2複合体とは異なる基質を認識する[5]

歴史編集

リーランド・ハートウェルティモシー・ハントポール・ナースは、細胞周期調節の中核をなすサイクリンとCDKの機構を記載した業績により、2001年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。

医療における重要性編集

CDKは抗がん剤の標的となると考えられている。CDKの作用に干渉してがん細胞の細胞周期調節を選択的に阻害することが可能であれば、その細胞は死ぬ。現時点では、セリシクリブ英語版などのCDK阻害剤の臨床試験が行われている。セリシクリブはもともと抗がん剤の候補として開発されたが、炎症を媒介する好中球アポトーシスを誘導することも示されている[6]。このことは、関節炎嚢胞性線維症などの慢性炎症疾患に対する新規治療薬の開発につながる可能性があることを意味している。

フラボピリドール(flavopiridol)またはアルボシジブ英語版は、1992年に抗がん剤スクリーニングによって同定された後、臨床試験が行われた最初のCDK阻害剤であり、CDKのATP結合部位で競合する[7]パルボシクリブアベマシクリブはホルモン受容体(エストロゲン受容体/プロゲステロン受容体)を発現している転移性乳がんの治療にホルモン療法との併用でFDAによって承認されている[8][9]

多くのCDKは細胞周期だけではなく、転写、神経生理、グルコース恒常性など他の過程にも関与しているため、CDKを標的とした薬剤の開発は複雑なものとなっている[10]

出典編集

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Morgan, David O. (2007). The Cell Cycle: Principles of Control (1st ed.). London: New Science Press. ISBN 978-0-87893-508-6 
  2. ^ “Complementation used to clone a human homologue of the fission yeast cell cycle control gene cdc2”. Nature 327 (6117): 31–5. (1987). doi:10.1038/327031a0. PMID 3553962. 
  3. ^ “Principles of CDK regulation”. Nature 374 (6518): 131–4. (March 1995). doi:10.1038/374131a0. PMID 7877684. 
  4. ^ a b c d e “Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors”. Annual Review of Cell and Developmental Biology 13: 261–91. (1997). doi:10.1146/annurev.cellbio.13.1.261. PMID 9442875. 
  5. ^ a b c “CDK activation by non-cyclin proteins”. Current Opinion in Cell Biology 18 (2): 192–8. (April 2006). doi:10.1016/j.ceb.2006.01.001. PMID 16488127. 
  6. ^ “Cyclin-dependent kinase inhibitors enhance the resolution of inflammation by promoting inflammatory cell apoptosis”. Nature Medicine 12 (9): 1056–64. (September 2006). doi:10.1038/nm1468. PMID 16951685. 
  7. ^ “Flavopiridol: the first cyclin-dependent kinase inhibitor in human clinical trials”. Investigational New Drugs 17 (3): 313–20. (1999). doi:10.1023/a:1006353008903. PMID 10665481. 
  8. ^ FDA Grants Palbociclib Accelerated Approval for Advanced Breast Cancer” (英語). National Cancer Institute. 2017年11月30日閲覧。
  9. ^ Research, Center for Drug Evaluation and (2019-02-09). “FDA approves abemaciclib for HR-positive, HER2-negative breast cancer” (英語). FDA. http://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-abemaciclib-hr-positive-her2-negative-breast-cancer. 
  10. ^ “Complexities in the development of cyclin-dependent kinase inhibitor drugs”. Trends in Molecular Medicine 8 (4 Suppl): S32-7. (2002). doi:10.1016/s1471-4914(02)02308-0. PMID 11927285. 

関連文献編集

外部リンク編集