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ビソプロロール(Bisoprolol)は交感神経β受容体遮断薬に分類される医薬品の一つであり、心血管疾患の治療に用いられる。特にβ1-アドレナリン受容体遮断選択性が高い。商品名メインテート。日本の田辺製薬が開発し、1990年9月に承認を取得した[4]:6。米国では1992年7月にFDAに承認された[5]。開発コードTA-4708。

Bisoprolol
Bisoprolol.svg
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Concor
Drugs.com monograph
MedlinePlus a693024
ライセンス US FDA:リンク
胎児危険度分類
  • AU: C
  • US: C
法的規制
  • (Prescription only)
投与方法 oral
薬物動態データ
生物学的利用能 >90%
血漿タンパク結合 30%[1]
代謝 50% Hepatic, CYP2D6, CYP3A4[2]
半減期 10–12 hours[3]
識別
CAS番号
66722-44-9 チェック
ATCコード C07AB07 (WHO)
PubChem CID: 2405
IUPHAR/BPS 7129
DrugBank DB00612en:Template:drugbankcite
ChemSpider 2312 チェック
UNII Y41JS2NL6U チェック
KEGG D02342 en:Template:keggcite
ChEBI CHEBI:3127en:Template:ebicite
ChEMBL CHEMBL645en:Template:ebicite
化学的データ
化学式 C18H31NO4
分子量 325.443 g/mol
テンプレートを表示

WHO必須医薬品モデル・リストに掲載されている[6]

目次

禁忌編集

下記の患者には禁忌である[7]

  • 高度の徐脈(著しい洞性徐脈)、房室ブロック(II、III度)、洞房ブロック、洞不全症候群のある患者
  • 糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのある患者
  • 心原性ショックのある患者
  • 肺高血圧による右心不全のある患者
  • 強心薬または血管拡張薬を静脈内投与する必要のある心不全患者
  • 非代償性の心不全患者
  • 重度の末梢循環障害のある患者(壊疽等)
  • 未治療の褐色細胞腫の患者
  • 妊婦または妊娠している可能性のある婦人
  • 製剤成分に対し過敏症の既往歴のある患者

警告編集

慢性心不全患者に使用する場合には、投与初期および増量時に症状が悪化することに注意すべきである。

β遮断薬は喘息を誘発する。喘息または気管支痙攣の既往のある患者には使用すべきでない。他の治療手段がない場合、注意深く観察しながら作用の心選択性が高い薬剤を用いるべきである。ビソプロロール、メトプロロールネビブロール英語版、(アセブトロール英語版)はβ2(気管支)受容体への効果が小さく比較的心選択性が高いが、作用は心特異的ではない。気道抵抗性を高める作用は小さいものの、ゼロではなく、特に高用量で出現し得る。

副作用編集

重大な副作用として、心不全(高血圧症等の場合:0.1%未満、慢性心不全の場合:7.0%)、完全房室ブロック、高度徐脈、洞不全症候群が知られている[7]

5%以上に発現する副作用としては、徐脈、眩暈、立ち眩み、AST(GOT)上昇、ALT(GPT)上昇、尿酸上昇、クレアチニン上昇、呼吸困難、倦怠感、浮腫、血清脂質上昇がある。

ビソプロロール過量投与時に発現する副作用は、疲労、低血圧[8]、低血糖[9][10]気管支痙攣英語版徐脈[8]である。気管支痙攣と低血糖は、それぞれ肺臓(気管支拡張作用)と肝臓(グリコーゲン分解および糖新生作用)に分布するβ2アドレナリン受容体への遮断作用である[11][8][12]

効能・効果編集

日本で承認されている効能・効果は次の5つである[7]

ビソプロロールは高血圧の治療に有効である[13][14]。心臓に対して陰性変力作用(心収縮力の減弱と心拍数低下)を持ち、心血流低下作用を有するが、心不全患者で亢進している交感神経やレニンアンギオテンシン系の活動性を抑えるため、心虚血発作(心不全)の予防・治療にも使用できる[15]。心不全においては、ビソプロロールは心筋の活動性を低下させ、心臓の酸素・栄養要求量を抑えるので、心血流量が低下しても酸素・栄養不足には陥らない[11][8][16]

作用持続時間の短いβ遮断薬は1日に2回〜3回服用する必要があるが、多くの医薬品では剤形を徐放性にする事で高血圧に対しては1日1回服用を実現している。一部のβ遮断薬ではアンギーナ(虚血性疾患)に対しては徐放剤を1日2回服用することがあるが、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロールセリプロロールナドロール等は本来の作用時間が長く、1日1回のみ服用すべきである。

ビソプロロールは高血圧、冠状動脈疾患、虚血性心疾患の治療・再発予防効果を持つ[13][8]不整脈にも使用される。代償性心不全ではビソプロロールとACE阻害薬利尿薬ジギタリスが併用される。うっ血性心不全では心筋での酸素要求量および消費量を低下させる必要がある。ビソプロロールは心筋の収縮力を減弱させるので、少量から投与を開始することが非常に重要である。

作用機序編集

ビソプロロールはカテコールアミン(アドレナリン)のβ1受容体への刺激を阻害するので心保護作用を持つ。β1受容体は心筋や心臓刺激伝導系組織に多く見られるほか、腎臓の傍糸球体にも存在する[11]。通常、アドレナリンおよびノルアドレナリンによりβ1受容体が刺激されると、シグナル伝達カスケード(G蛋白質cAMP)を活性化させ、最終的に心収縮力を増大させ心拍数を増加させる[17]。ビソプロロールはこの受容体を競合的に阻害し、アドレナリンの心筋およびペースメーカー細胞への増強効果を遮断する。その結果、心筋の収縮力が減弱し、心拍数が減少する[18][9][10]

心筋梗塞等の虚血性心疾患の治療・予防では、心拍数減少と心収縮力低下により心筋での酸素・栄養要求量が低下するので心不全が未然に防がれる[8][16][14]

薬理学・生化学編集

 
Selectivity of various β-blockers

ビソプロロールは脂溶性が低く[注 1]、他のβ遮断薬、β1遮断薬より有益な効果をもたらしている。水溶性という特性は薬剤が中枢に到達しないことを意味し、脂溶性の化合物に比べて中枢神経系の副作用が減少している[18][9]。ビソプロロールは服用後およそ9割が吸収されて血流に入り、その半減期は約10〜12時間である[9][10]。排泄は腎臓と肝臓からほぼ半分ずつである[18][9][10]

β1選択性編集

ビソプロロールのβ1選択性は、特に非選択的β遮断薬と比較する際に大事な点である。非選択的β遮断薬で起こる種々の副作用はβ1以外のアドレナリン受容体(β2やβ3、場合によりα1やα2も)の遮断による効果であるが、ビソプロロールの効果は、β1受容体が存在する臓器、すなわち心臓と腎臓の一部にのみ現れる[18][9][10]

ビソプロロールのβ1選択性はアテノロールメトプロロールベタキソロール英語版等の他のβ1選択性遮断薬よりも高い[19][18][20][21][22][23][24][25][26][27]が、ネビボロール英語版はビソプロロールよりもさらに3.5倍程β1選択性が高い[28][29]

抗高血圧作用編集

ビソプロロールの降圧作用はプロプラノロールより強い[19]

心保護作用編集

ビソプロロールは動物モデルで心保護作用を示した[19]

レニン・アンジオテンシン系編集

ビソプロロールはレニン分泌を約65%抑制し、頻拍を約30%抑制した[19]

注釈編集

  1. ^ 日本薬局方表現に拠ると、水およびメタノールに極めて溶けやすく、ジエチルエーテルおよびヘキサンにほとんど溶けない[4]:11

出典編集

  1. ^ Bühring KU, Sailer H, Faro HP, Leopold G, Pabst J, Garbe A (1986). “Pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol-14C in three animal species and in humans”. J. Cardiovasc. Pharmacol. 8 Suppl 11: S21–8. doi:10.1097/00005344-198511001-00004. PMID 2439794. 
  2. ^ Yuji Horikiri, Takehiko Suzuki, Masakazu Mizobe (March 1998). “Pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol enantiomers in humans”. Journal of Pharmaceutical Sciences Volume 87 (3): 289–294. doi:10.1021/js970316d. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1021/js970316d/abstract. 
  3. ^ Leopold G (1986). “Balanced pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol”. J. Cardiovasc. Pharmacol. 8 Suppl 11: S16–20. doi:10.1097/00005344-198511001-00003. PMID 2439789. 
  4. ^ a b メインテート錠0.625mg/メインテート錠2.5mg/メインテート錠5mg インタビューフォーム”. 田辺三菱製薬 (2013年9月). 2015年9月13日閲覧。
  5. ^ Bisoprolol Official FDA information, side effects and uses.”. 2012年3月17日閲覧。
  6. ^ WHO Model List of EssentialMedicines”. World Health Organization (2013年10月). 2014年4月22日閲覧。
  7. ^ a b c メインテート錠0.625mg/メインテート錠2.5mg/メインテート錠5mg 添付文書” (2015年4月). 2015年9月13日閲覧。
  8. ^ a b c d e f Konishi, M.; Haraguchi, G.; Kimura, S.; Inagaki, H.; Kawabata, M.; Hachiya, H.; Hirao, K.; Isobe, M. (2010). “Comparative effects of carvedilol vs bisoprolol for severe congestive heart failure”. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society 74 (6): 1127–1134. doi:10.1253/circj.cj-09-0989. PMID 20354334. 
  9. ^ a b c d e f Leopold, G.; Pabst, J.; Ungethüm, W.; Bühring, K. U. (1986). “Basic pharmacokinetics of bisoprolol, a new highly beta 1-selective adrenoceptor antagonist”. Journal of clinical pharmacology 26 (8): 616–621. doi:10.1002/j.1552-4604.1986.tb02959.x. PMID 2878941. 
  10. ^ a b c d e Leopold G, Ungethüm W, Pabst J, Simane Z, Bühring KU, Wiemann H (September 1986). “Pharmacodynamic profile of bisoprolol, a new beta 1-selective adrenoceptor antagonist”. Br J Clin Pharmacol 22 (3): 293–300. doi:10.1111/j.1365-2125.1986.tb02890.x. PMC: 1401121. PMID 2876722. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1401121/. 
  11. ^ a b c “A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). CIBIS Investigators and Committees”. Circulation 90 (4): 1765–1773. (1994). doi:10.1161/01.cir.90.4.1765. PMID 7923660. 
  12. ^ Hauck, R. W.; Schulz, C.; Emslander, H. P.; Böhm, M. (1994). “Pharmacological actions of the selective and non-selective beta-adrenoceptor antagonists celiprolol, bisoprolol and propranolol on human bronchi”. British journal of pharmacology 113 (3): 1043–1049. PMC: 1510470. PMID 7858847. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1510470/. 
  13. ^ a b Amabile, G.; Serradimigni, A. (1987). “Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: Comparative double-blind trial”. European heart journal 8 Suppl M: 65–69. PMID 2967187. 
  14. ^ a b Thadani, U. (2004). “Current medical management of chronic stable angina”. Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics 9 Suppl 1: S11–S29; quiz S29–9. PMID 15378129. 
  15. ^ Rosenberg, J.; Gustafsson, F. (2008). “Bisoprolol for congestive heart failure”. Expert Opinion on Pharmacotherapy 9 (2): 293–300. doi:10.1517/14656566.9.2.293. PMID 18201151. 
  16. ^ a b Castagno, D.; Jhund, P. S.; McMurray, J. J. V.; Lewsey, J. D.; Erdmann, E.; Zannad, F.; Remme, W. J.; Lopez-Sendon, J. L. et al. (2010). “Improved survival with bisoprolol in patients with heart failure and renal impairment: An analysis of the cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II) trial”. European Journal of Heart Failure 12 (6): 607–616. doi:10.1093/eurjhf/hfq038. PMID 20354032. 
  17. ^ Bristow, M. R.; Hershberger, R. E.; Port, J. D.; Minobe, W.; Rasmussen, R. (1989). “Beta 1- and beta 2-adrenergic receptor-mediated adenylate cyclase stimulation in nonfailing and failing human ventricular myocardium”. Molecular pharmacology 35 (3): 295–303. PMID 2564629. 
  18. ^ a b c d e Haeusler G, Schliep HJ, Schelling P (1986). “High beta 1-selectivity and favourable pharmacokinetics as the outstanding properties of bisoprolol”. J. Cardiovasc. Pharmacol. 8 Suppl 11: S2–15. doi:10.1097/00005344-198511001-00002. PMID 2439793. 
  19. ^ a b c d Harting J, Becker KH, Bergmann R (February 1986). “Pharmacodynamic profile of the selective beta 1-adrenoceptor antagonist bisoprolol”. Arzneimittelforschung 36 (2): 200–8. PMID 2870720. 
  20. ^ Kaumann AJ, Lemoine H (October 1985). “Direct labelling of myocardial beta 1-adrenoceptors. Comparison of binding affinity of 3H-(−)-bisoprolol with its blocking potency”. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 331 (1): 27–39. doi:10.1007/bf00498849. PMID 2866449. 
  21. ^ Klockow M, Greiner HE, Haase A, Schmitges CJ, Seyfried C (February 1986). “Studies on the receptor profile of bisoprolol”. Arzneimittelforschung 36 (2): 197–200. PMID 2870719. 
  22. ^ Manalan AS, Besch HR, Watanabe AM (August 1981). “Characterization of [3H](+/-)carazolol binding to beta-adrenergic receptors. Application to study of beta-adrenergic receptor subtypes in canine ventricular myocardium and lung”. Circ. Res. 49 (2): 326–36. doi:10.1161/01.res.49.2.326. PMID 6113900. 
  23. ^ Schliep HJ, Schulze E, Harting J, Haeusler G (April 1986). “Antagonistic effects of bisoprolol on several beta-adrenoceptor-mediated actions in anaesthetized cats”. Eur. J. Pharmacol. 123 (2): 253–61. doi:10.1016/0014-2999(86)90666-7. PMID 3011461. 
  24. ^ Schliep HJ, Harting J (1984). “Beta 1-selectivity of bisoprolol, a new beta-adrenoceptor antagonist, in anesthetized dogs and guinea pigs”. J. Cardiovasc. Pharmacol. 6 (6): 1156–60. doi:10.1097/00005344-198406060-00024. PMID 6084774. 
  25. ^ Schnabel P, Maack C, Mies F, Tyroller S, Scheer A, Böhm M (October 2000). “Binding properties of beta-blockers at recombinant beta1-, beta2-, and beta3-adrenoceptors”. J. Cardiovasc. Pharmacol. 36 (4): 466–71. doi:10.1097/00005344-200010000-00008. PMID 11026647. http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0160-2446&volume=36&issue=4&spage=466. 
  26. ^ Smith C, Teitler M (April 1999). “Beta-blocker selectivity at cloned human beta 1- and beta 2-adrenergic receptors”. Cardiovasc Drugs Ther 13 (2): 123–6. doi:10.1023/A:1007784109255. PMID 10372227. http://www.kluweronline.com/art.pdf?issn=0920-3206&volume=13&page=123. 
  27. ^ Wellstein A, Palm D, Belz GG (1986). “Affinity and selectivity of beta-adrenoceptor antagonists in vitro”. J. Cardiovasc. Pharmacol. 8 Suppl 11: S36–40. doi:10.1097/00005344-198511001-00006. PMID 2439796. 
  28. ^ Bundkirchen A, Brixius K, Bölck B, Nguyen Q, Schwinger RH (January 2003). “Beta 1-adrenoceptor selectivity of nebivolol and bisoprolol. A comparison of [3H]CGP 12.177 and [125I]iodocyanopindolol binding studies”. Eur. J. Pharmacol. 460 (1): 19–26. doi:10.1016/S0014-2999(02)02875-3. PMID 12535855. 
  29. ^ Nuttall SL, Routledge HC, Kendall MJ (June 2003). “A comparison of the beta1-selectivity of three beta1-selective beta-blockers”. J Clin Pharm Ther 28 (3): 179–86. doi:10.1046/j.1365-2710.2003.00477.x. PMID 12795776.