ブレオマイシン(Bleomycin)はがん治療に用いられる薬剤であり[1]ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫精巣癌卵巣癌子宮頸癌などのがんに使用される。 通常は他のがん薬剤と併用され、静脈内投与の他、筋肉注射、皮下注射、腹腔内投与、動脈注射により投与される[1][2]。皮膚がんの治療薬として軟膏も製剤化されている[3]。また、がんによる胸水の再発防止のために直接胸部に投与されることもあるが、胸水治療にはタルクの使用が妥当である[4][1]

ブレオマイシン
Bleomycin A2.svg
Bleomycin ball-and-stick.png
Bleomycin A2
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Blenoxane
Drugs.com monograph
MedlinePlus a682125
胎児危険度分類
  • US: D
法的規制
投与方法 intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrapleural, intratumoral
薬物動態データ
生物学的利用能well absorbed
代謝?
半減期2 hours
排泄renal (60-70%)
識別
CAS番号
11056-06-7 チェック
ATCコード L01DC01 (WHO)
PubChem CID: 456190
DrugBank DB00290 ×
ChemSpider 401687 チェック
UNII 40S1VHN69B チェック
KEGG D07535  ×
ChEBI CHEBI:22907 ×
ChEMBL CHEMBL403664 ×
化学的データ
化学式C55H84N17O21S3
分子量1415.551
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一般的な副作用発熱、体重減少、嘔吐、発疹である。重症なアナフィラキシーが発生することもある。また、肺の炎症を惹き起こす原因となる場合もあり、結果的に肺腺維症なる事もある。数週間に一度の胸部X線写真による診察が勧められる。ブレオマイシンの妊娠中の使用は胎児に悪影響を及ぼす事があり、DNA合成が妨げられると考えられている[1]

ブレオマイシンは1965年、梅澤濱夫によって発見された[5]真正細菌Streptomyces verticillus英語版が産生する[1]世界保健機関の必須医薬品リストの一つであり、最も効果的で安全な医療制度で必要とされる医薬品である[6]ジェネリック医薬品として入手でき、開発途上国では1投与$14~$78米ドルで売られている[7]

効能・効果編集

注射[2]
皮膚癌頭頸部癌 (上顎癌、舌癌、口唇癌、咽頭癌、喉頭癌、口腔癌等)、肺癌 (特に原発性及び転移性扁平上皮癌)、食道癌悪性リンパ腫子宮頸癌神経膠腫甲状腺癌胚細胞腫瘍 (精巣腫瘍卵巣腫瘍性腺外腫瘍)
軟膏[3]
皮膚悪性腫瘍

禁忌編集

重篤な肺機能障害や肺線維化病変、重篤な腎機能障害、重篤な心疾患を有する患者等には禁忌である。これは軟膏剤でも変わらない

また、ブレオマイシン投与中は胸部への放射線照射が禁忌となる。

副作用編集

重大な副作用は、

  • 間質性肺炎・肺線維症(注射薬:10%、軟膏:0.1%未満)
  • ショック(注射薬:0.1%未満)
  • 出血(注射薬:2%)

である[2][3]

間質性肺炎・肺線維症の出現は警告欄にも記載されている[2][3]

薬物動態編集

血管内への注射では直ちに、また筋肉内投与では投与後1時間で最高血中濃度に達する[8]:15。その後の減少は二相性で、半減期はα相:24分、β相:242分である。

ブレオマイシンは皮膚に多く分布し[8]:19、皮膚、肺、腎、膀胱では活性型であるが、肝、脾などの他の臓器では不活化される[2]

ブレオマイシンの殆どは代謝されずに尿に排泄されるが、残りはアミノぺプチダーゼにより加水分解され、不活性型のデアミドブレオマイシンとなる[8]:19

軟膏を塗布した場合には、健常皮膚からは殆ど吸収されない[3]

作用機序編集

 
活性型ブレオマイシン(鉄錯体) :左上のビチアゾール部位でDNA鎖と結合し、右下の鉄錯体で酸素ラジカルを生成してDNAを損傷させると推定されている。

非ヘム鉄タンパク質の一種であるブレオマイシンは、DNA鎖の切断を誘発することで作用する[9]。 一部の研究では、ブレオマイシンはDNA鎖へのチミジンの取り込みも阻害する事が示唆されている。ブレオマイシンによるDNA切断は、少なくともin vitro では酸素と金属イオンに依存している。DNA鎖切断の正確なメカニズムは解明されていないが、ブレオマイシンが金属イオン(主に鉄)をキレートし、酸素と反応してDNAを切断するスーパーオキシドおよびヒドロキシルラジカルを生成する疑似酵素を形成する事が示唆されている。また別の仮説では、ブレオマイシンがDNA鎖の特定の部位に結合し、塩基から水素原子を奪うことで切断を誘発し、その結果、塩基がクリーギー転位英語版を起こすか、アルカリに不安定な損傷部位を形成することで鎖が切断されるとされている[10]。更に、これらの複合体は、脂質の過酸化や他の細胞分子の酸化も触媒する。その為、ホジキンリンパ腫ではブレオマイシンとドキソルビシンを併用する。これは、ドキソルビシンがDNA鎖間にインターカレーションを起こすと共に、トポイソメラーゼII酵素に作用してトポイソメラーゼ複合体を解体する事で、DNAに対して相加的・相補的な作用を及ぼす為である。

化学的特徴編集

ブレオマイシンは混合物であり、側鎖の異なるA1~A6、B1~B6、デメチルA2、A2-a、A2-b、B1′ の16種類から成る[8]:2-3。主な成分はA2とB2であり、A2:55~70%、B2:25~32%を含有する。

出典編集

  1. ^ a b c d e Bleomycin Sulfate”. The American Society of Health-System Pharmacists. 2015年8月1日閲覧。
  2. ^ a b c d e ブレオ注射用5mg/ブレオ注射用15mg 添付文書”. www.info.pmda.go.jp. PMDA. 2021年5月11日閲覧。
  3. ^ a b c d e ブレオS軟膏5mg/g 添付文書”. www.info.pmda.go.jp. PMDA. 2021年5月11日閲覧。
  4. ^ Shaw, P (2004). “Pleurodesis for malignant pleural effusions.”. The Cochrane database of systematic reviews (1): CD002916. doi:10.1002/14651858.CD002916.pub2. PMID 14973997. 
  5. ^ Sneader, Walter (2005). Drug discovery : a history (Rev. and updated ed.). Chichester: Wiley. p. 312. ISBN 9780471899792. https://books.google.ca/books?id=Cb6BOkj9fK4C&pg=PA312 
  6. ^ WHO Model List of Essential Medicines (19th List)”. World Health Organization (2015年4月). 2016年12月8日閲覧。
  7. ^ Bleomycin”. 2015年8月26日閲覧。[リンク切れ]
  8. ^ a b c d ブレオ注射用5mg/ブレオ注射用15mg インタビューフォーム”. PMDA. 2021年5月12日閲覧。
  9. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" Archived 2009-05-15 at the Wayback Machine. in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach Archived 2013-10-04 at the Wayback Machine.. 11 ed. 2008.
  10. ^ Hecht, SM (2000). “Bleomycin: new perspectives on the mechanism of action”. J. Nat. Prod. 63 (1): 158–168. doi:10.1021/np990549f. PMID 10650103.