小膠細胞

小膠細胞(しょうこうさいぼう、: Microglia)またはそのまま英語でミクログリアは、脳脊髄中に存在するグリア細胞の一種。中枢神経系における細胞の約5〜20%を占めている[1]。Hortega細胞とも呼ばれる。他のグリア細胞は外胚葉由来であるのに対し、ミクログリアは中胚葉由来であり、神経幹細胞から分化する。

マクロファージ様の神経食現象を有し、神経組織が炎症変性などの傷害を受けるとミクログリアが活性化し、病変の修復に関与する。Fc受容体補体受容体MHCの発現、IL-1の分泌を行い、中枢神経系免疫細胞としての役割を有する可能性が示唆されている。

目次

検査編集

PET検査

PET検査により神経炎症英語版が確認された慢性疲労症候群(CFS)患者の頭部CT検査MRI検査は、明らかな異常所見がなかったとの報告がある。保険診療で認められている検査では神経炎症を判別することは困難とされ、ミクログリアの活性化を評価できるPET検査が必要であることが示された[2]

細胞数編集

ヒトやマウスの脳内ミクログリアは、細胞分裂アポトーシスにより生涯一定の数で維持され、生涯で数回は完全に入れ替わる[3]

41の研究をメタ解析した結果、対照(762人)と比較し統合失調症患者(783人)は、死後脳ミクログリアの密度が有意に増加していた。アストロサイトおよびオリゴデンドロサイトの密度は有意差がなかった[4]

アルコールはグリアの機能を変更することにより脳を損傷させる。対照的に、運動はグリアの可塑性と健康を促進させる。ラットをエタノール強制飼養し、グリアに対するその後の運動の効果を検証した。対照ラットは運動により内前頭前野のミクログリア数が増加したが、エタノール過剰摂取ラットはミクログリア数が有意に少なかった[5]

増減させる薬剤編集

CSF1R阻害剤

コロニー刺激因子1受容体英語版(CSF1R)阻害剤であるPLX3397英語版は、成体マウスの脳内ミクログリアを99%枯渇させる。そのマウスは行動や認知異常を示さなかった。阻害剤の投与中止から1週間以内に新しいミクログリアが完全に再増殖した。中枢神経系(CNS)のミクログリア再増殖は、ネスチン陽性細胞(神経幹細胞)の増殖を介し、ミクログリアに分化する[6]

成体マウスへPLX3397を投与し長期間ミクログリアを枯渇させたところ、樹状突起スパインの密度が増加した。脳発達後もミクログリアがシナプス形成する証拠が示された[7]

テトラサイクリン系

成体マウスへ4週間ドキシサイクリン40ppm[注 1][8]混餌投与した結果、ミクログリアの数が有意に激減し、樹状突起スパインの密度が有意に増加した[9]

胎児期18日目から出生後1日目までマウスへミノサイクリン(45mg/kg, ip)を投与し、最終投与から8時間後に検査したところ、検査した脳組織の全領域で細胞死アポトーシス)が10倍以上に増加していた。殆どの領域でミクログリアマーカー英:IBA1)が増加していた。生後3-5日齢への投与においても類似の作用がみられた[10]

テトラヒドロカンナビノール

青年期の雌性ラットへΔ9-THC(2.5 - 10mg/kg)やMDMA(10mg/kg, sc)の慢性投与はミクログリアマーカー(IBA1)の割合を減少させた。雄性ラットにおいては増加させた[11]思春期大麻を長期乱用すると脳の成熟が損なわれ神経発達障害の傾向になりやすいと示されているが、この関連の基礎をなす神経生物学的なメカニズムの大部分は不明であった。思春期の雌性ラットへΔ9-THC(2.5 - 10mg/kg)慢性投与で誘導される長期間の認知障害とミクログリア活性化の因果関係を示す証拠が提示された。ミクログリアの活性化を阻止することで青年期の短期記憶障害を有意に減弱させ、ミクログリア上のカンナビノイド2受容体(CB2R)の増加を防止できた[12]。多くの神経変性疾患はCB2Rの増加が見出されている[13]大麻乱用英語版と関連する有害作用にミクログリアおよびアストロサイトの変化が寄与し得ることを示唆する最近の前臨床的な証拠がある[14]

活性化編集

神経食現象編集

神経食現象 (英語版とは、壊死した神経細胞を除去する目的で細胞周囲および細胞内にグリア細胞が集合する現象。ウイルス感染中毒などで認められる[15][16]イソ-α酸はミクログリアを活性化させ、アルツハイマー病の原因物質とされるアミロイドβタンパク質の蓄積を抑え、脳内の炎症を抑制する[17][18]

神経炎症編集

ミクログリアの活性化は炎症性サイトカインを放出し細胞傷害を惹起する。それは脳内の炎症であり、神経変性中枢神経系炎症応答を引き起こす[19]。重症の慢性疲労症候群(CFS)では、脳内ミクログリアの活性化による神経炎症が起こっていた[2]神経因性疼痛の病態としてミクログリアの活性化が引き起こされる。

トレーサーとしてTSPO英語版放射性リガンドである[11C]DAA-1106英語版を用いたPET検査の結果、喫煙者非喫煙者よりも[11C]DAA-1106結合が全体的に少なく、ミクログリアの活性化が少ないことが示された。それは、非喫煙者と比較して喫煙者は炎症機能が損なわれていることを示す先行研究と一致していた[20]。TSPOの放射性リガンドである[11C]PBR28を用いたPET検査の結果、アルコール依存症の個体は脳内のミクログリア活性が低く、対照と比較して鈍い炎症応答を示した[21]

抑制化編集

ミクログリアはカンナビノイド1受容体(CB1R)とカンナビノイド2受容体(CB2R)を発現し[22]、CB2Rの刺激はミクログリアの活性化を抑制させる[23]

神経保護編集

一般的に神経保護とは、神経細胞の傷害や死滅を抑えることを指しており、髄鞘(ミエリン鞘)の形成を指してはいない。

マウスへTHC(5 or 20mg/kg, ip)を亜慢性投与すると小脳のミクログリアが活性化した。投与中止後5日目に小脳のCB1Rの発現が減少し、CB2Rの発現が増加していた。そのときミノサイクリン(40mg/kg, ip)を投与するとミクログリアの活性化が阻止され、CB2Rの発現が増強された。THCはミクログリア上のCB2Rアゴニストとして作用し、ミクログリアの活性化を抑制する可能性がある[24]

ミノサイクリンの神経保護作用は、CB1Rアンタゴニスト(英:AM-251)やCB2Rアンタゴニスト(英:AM-630)によって阻止された。ミノサイクリンによるミクログリア活性化の抑制は、エンドカンナビノイドシステム(ECS)の関与が実証された[25][26][27]

合成カンナビノイドである WIN 55,212-2英語版HU-210英語版JWH-133英語版アミロイドβタンパク質によるミクログリアの活性化を抑制し神経毒性から保護する[28]

治療の仮説編集

ミクログリアは統合失調症不安およびストレス関連障害などの精神障害に影響する。うつ病がミクログリア病であり得ることを示唆する根拠が示され、うつ病治療の標的はミクログリアに発現しているCB2Rと指し示された[29]

インターフェロン(IFN-α)の副作用の一つであるうつ病の原因は、IFN-αが脳内のミクログリアを活性化し、海馬神経新生を阻止する為との報告がある[30][31]HPVワクチンガーダシル)を注射したマウスの免疫組織化学分析では、海馬のCA1領域においてミクログリアの活性化が明らかとなった。それは、アジュバントアルミニウムによるものと示唆された[32]

IFN-α誘発性の抑うつは、ミクログリアの活性化を抑制する薬剤で改善できるかもしれない[30]。マウスの実験では、IFN-α誘発性の抑うつ行動がミノサイクリン処置で抑制された。ミノサイクリンはIFN-α誘発性うつ病患者の治療に有望な薬剤と示唆された[31]。ミクログリアの活性化を抑える薬剤は慢性疲労症候群(CFS)の特効薬として開発が始まっている[2]

神経毒性編集

塩化アルミニウム神経毒として確立されている。ウサギでミクログリアの活性化を抑制する作用などが示唆されている[33]

薬剤の影響編集

関連項目編集

脚注編集

[ヘルプ]

注釈編集

  1. ^ 成体マウス(C57BL/6)へ1週間ドキシサイクリン50ppm飲料水を与えたとき、1日18mg/kgを摂取し、最高血中濃度は約56.6ng/mLであった。
  2. ^ フェノチアジン誘導体であり、フェノチアジン系抗精神病薬として知られるチオリダジンは、日本国内において2005年12月に販売が中止された。
  3. ^ ロキサピンの活性代謝物 (英語版アモキサピンである。

出典編集

  1. ^ Yasui M, Yoshimura T, Takeuchi S, Tokizane K, Tsuda M, Inoue K, Kiyama H. (2014-9). “A chronic fatigue syndrome model demonstrates mechanical allodynia and muscular hyperalgesia via spinal microglial activation.”. Glia. 62 (9): 1407-17. doi:10.1002/glia.22687. PMID 24852223. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/glia.22687/abstract 2016年9月11日閲覧。. 
  2. ^ a b c 慢性疲労症候群の病態機序とその治療” (2016年). 2016年9月16日閲覧。
  3. ^ Katharine Askew, et al. (2017-01-10). “Coupled Proliferation and Apoptosis Maintain the Rapid Turnover of Microglia in the Adult Brain.”. Cell Rep. 18 (2): 391-405. doi:10.1016/j.celrep.2016.12.041. PMC 5263237. PMID 28076784. https://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.12.041. 
  4. ^ “Immune involvement in the pathogenesis of schizophrenia: a meta-analysis on postmortem brain studies”. Transl Psychiatry 7 (3): e1075. (2017). doi:10.1038/tp.2017.4. PMID 28350400. 
  5. ^ “Binge alcohol alters exercise-driven neuroplasticity”. Neuroscience 343: 165–173. (2017). doi:10.1016/j.neuroscience.2016.11.041. PMID 27932309. 
  6. ^ “Colony-stimulating factor 1 receptor signaling is necessary for microglia viability, unmasking a microglia progenitor cell in the adult brain”. Neuron 82 (2): 380–97. (2014). doi:10.1016/j.neuron.2014.02.040. PMC 4161285. PMID 24742461. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=4161285. 
  7. ^ “Elimination of Microglia Improves Functional Outcomes Following Extensive Neuronal Loss in the Hippocampus”. J. Neurosci. 35 (27): 9977–89. (2015). doi:10.1523/JNEUROSCI.0336-15.2015. PMC 4495246. PMID 26156998. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=4495246. 
  8. ^ James O Marx, et al. (2014-5). “Antibiotic Administration in the Drinking Water of Mice.”. J Am Assoc Lab Anim Sci. 53 (3): 301-6. PMC 4128569. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=4128569. 
  9. ^ Sebastien Sultan, et al. (2013-7-25). “Doxycycline increases neurogenesis and reduces microglia in the adult hippocampus.”. Frontiers in Neuroscience. 7: 131. doi:10.3389/fnins.2013.00131. PMC 3722480. PMID 23898238. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3722480. 
  10. ^ J. Alex Strahan, et al. (2016-10-05). “Minocycline Causes Widespread Cell Death and Increases Microglial Labeling in the Neonatal Mouse Brain.”. Developmental Neurobiology.. doi:10.1002/dneu.22457. PMID 27706925. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dneu.22457/full. 
  11. ^ “Sex-dependent long-term effects of adolescent exposure to THC and/or MDMA on neuroinflammation and serotoninergic and cannabinoid systems in rats”. Br. J. Pharmacol. 171 (6): 1435–47. (2014). doi:10.1111/bph.12519. PMC 3954483. PMID 24236988. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3954483. 
  12. ^ “Cortical neuroinflammation contributes to long-term cognitive dysfunctions following adolescent delta-9-tetrahydrocannabinol treatment in female rats”. Eur Neuropsychopharmacol 25 (12): 2404–15. (2015). doi:10.1016/j.euroneuro.2015.09.021. PMID 26499171. 
  13. ^ “Cannabinoid Receptor 2 Signaling in Neurodegenerative Disorders: From Pathogenesis to a Promising Therapeutic Target”. Front Neurosci 11: 30. (2017). doi:10.3389/fnins.2017.00030. PMC 5288380. PMID 28210207. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=5288380. 
  14. ^ “New vistas on cannabis use disorder”. Neuropharmacology. (2017). doi:10.1016/j.neuropharm.2017.03.033. PMID 28373077. 
  15. ^ 日本獣医病理学会編集 『動物病理学各論』 文永堂出版 2001年 ISBN 483003162X
  16. ^ 板倉智敏、後藤直彰編 『獣医病理組織カラーアトラス 改版増補』 文永堂出版 1998年 ISBN 4830030852
  17. ^ YOMIURI ONLINE - ビールの苦味、認知症予防…蓄積たんぱく質除去 2016年11月28日 2016年12月6日閲覧
  18. ^ KIRIN - ホップ由来のビール苦味成分であるイソα酸のアルツハイマー病予防に関する作用機序を解明~世界で初めてビール苦味成分の予防効果を確認~ 2061年12月6日閲覧
  19. ^ “The function of microglia through purinergic receptors: neuropathic pain and cytokine release.”. en:Pharmacology & Therapeutics. 109 (1-2): 210-26. (2006). doi:10.1016/j.pharmthera.2005.07.001. PMID 16169595. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725805001567. 
  20. ^ “Effect of Cigarette Smoking on a Marker for Neuroinflammation: A [(11)C]DAA1106 Positron Emission Tomography Study”. Neuropsychopharmacology. (2017). doi:10.1038/npp.2017.48. PMID 28262740. 
  21. ^ “In vivo imaging of translocator protein, a marker of activated microglia, in alcohol dependence”. Mol. Psychiatry. (2017). doi:10.1038/mp.2017.10. PMID 28242869. 
  22. ^ “Cannabinoid receptors in microglia of the central nervous system: immune functional relevance”. J. Leukoc. Biol. 78 (6): 1192–7. (2005). doi:10.1189/jlb.0405216. PMID 16204639. 
  23. ^ “Stimulation of cannabinoid receptor 2 (CB2) suppresses microglial activation”. J Neuroinflammation 2: 29. (2005). doi:10.1186/1742-2094-2-29. PMC 1352348. PMID 16343349. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1352348. 
  24. ^ Laura Cutando, et al. (2013-7). “Microglial activation underlies cerebellar deficits produced by repeated cannabis exposure.”. J Clin Invest. 123 (7): 2816-31. doi:10.1172/JCI67569. PMC 3696568. PMID 23934130. https://www.jci.org/articles/view/67569. 
  25. ^ “CB1 and CB2 cannabinoid receptor antagonists prevent minocycline-induced neuroprotection following traumatic brain injury in mice”. Cereb. Cortex 25 (1): 35–45. (2015). doi:10.1093/cercor/bht202. PMID 23960212. 
  26. ^ “Minocycline Attenuates Neonatal Germinal-Matrix-Hemorrhage-Induced Neuroinflammation and Brain Edema by Activating Cannabinoid Receptor 2”. Mol. Neurobiol. 53 (3): 1935–48. (2016). doi:10.1007/s12035-015-9154-x. PMID 25833102. 
  27. ^ “Coadministration of indomethacin and minocycline attenuates established paclitaxel-induced neuropathic thermal hyperalgesia: Involvement of cannabinoid CB1 receptors”. Sci Rep 5: 10541. (2015). doi:10.1038/srep10541. PMC 4471734. PMID 26085115. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=4471734. 
  28. ^ Belén G. Ramírez, et al. (2005-02-23). “Prevention of Alzheimer's disease pathology by cannabinoids: neuroprotection mediated by blockade of microglial activation.”. J Neurosci. 25 (8): 1904-13. doi:110.1523/JNEUROSCI.4540-04.2005. PMID 15728830. https://www.jneurosci.org/content/25/8/1904.full. 
  29. ^ Sabrina F. Lisboa, et al. (2016-01-28). “Microglial Cells as a Link between Cannabinoids and the Immune Hypothesis of Psychiatric Disorders.”. Front Neurol. 7: 5. doi:10.3389/fneur.2016.00005. PMC 4729885. PMID 26858686. http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fneur.2016.00005/full. 
  30. ^ a b インターフェロンによるうつ病のメカニズムと対策澤本和延研究室、名古屋市立大学(2015年1月15日)、2016年9月22日閲覧
  31. ^ a b Zheng LS, Kaneko N, Sawamoto K. (2015-01-28). “Minocycline treatment ameliorates interferon-alpha- induced neurogenic defects and depression-like behaviors in mice.”. w:Frontiers in Cellular Neuroscience. 9 (5). doi:10.3389/fncel.2015.00005. PMC 4309184. PMID 25674053. http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fncel.2015.00005/full. 
  32. ^ Rotem Inbar, et al. (2016-7-16). “Behavioral abnormalities in female mice following administration of aluminum adjuvants and the human papillomavirus (HPV) vaccine Gardasil.”. Immunobiology. (Springer US.): 1-14. doi:10.1007/s12026-016-8826-6. ISSN 0257-277X. PMID 27421722. https://link.springer.com/article/10.1007/s12026-016-8826-6. 
  33. ^ He BP, Strong MJ. (2000-1). “A morphological analysis of the motor neuron degeneration and microglial reaction in acute and chronic in vivo aluminum chloride neurotoxicity.”. en:Journal of Chemical Neuroanatomy. 17 (4): 207-15. doi:10.1016/S0891-0618(99)00038-1. PMID 10697247. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891061899000381. 
  34. ^ a b Edward C Lauterbach. (2016-03-01). “Repurposing psychiatric medicines to target activated microglia in anxious mild cognitive impairment and early Parkinson's disease.”. en:American Journal of Neurodegenerative Disease. (AJND) 5 (1): 29-51. doi:10.1002/glia.22687. PMC 4788730. PMID 27073741. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/glia.22687/abstract 2016年9月19日閲覧。. 
  35. ^ 医薬品安全性情報 Vol.4 No.23(2006/11/16) - 国立医薬品食品衛生研究所(安全情報部)

参考文献編集

  • 日本獣医解剖学会編集 『獣医組織学 改訂第二版』 学窓社 2003年 ISBN 4873621135

外部リンク編集