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その後、晴信は村上義清や信濃守護・[[小笠原氏]]と敵対し、佐久・小県両郡へ出兵する。天文17年（1548年）2月の[[上田原の戦い]]において村上方に大敗したが、同年7月の[[塩尻峠の戦い]]で小笠原氏を駆逐すると、松本一帯を制圧した。
天文19年（[[15491550年]]）8月、晴信は砥石城攻めを行い、再び村上義清に敗退する（[[砥石崩れ|戸石崩れ（砥石崩れ）]]）。この時の状況については『[[勝山記]]』に、「''この年の9月1日に信州砥石の要害を御除け候とて、横田備中守をはじめとして、随分衆千人計り討死なられ候。されども御大将は、よく引きたまわり候''」と記されている。天文20同年9月、武田家臣となっていた真田幸綱（幸隆）が砥石城の攻略を命じられ、天文20年（[[1551年]]）5月に陥落させる。『[[高白斎記]]』によれば幸綱の砥石城攻略は「乗取」と記しており、調略を用いたと考えられている。砥石城を含む幸綱の旧本郷である真田郷の地を与えられた。天文22年（[[1553年]]）に晴信は砥石城の改修を命じ、幸綱は[[小山田虎満]]とともに城普請を行っている。
村上義清は同年3月に本拠である[[葛尾城]]（長野県[[坂城町]]）も放棄すると、越後国の[[上杉謙信|長尾景虎（上杉謙信）]]を頼り亡命した。
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