ストレプトゾシン
ストレプトゾシンまたはストレプトゾトシン（英語: StreptozocinまたはStreptozotocin、略称:STZ）は、天然由来の有機化合物であり、特に哺乳類の膵臓のβ細胞への毒性を持つ。ランゲルハンス島由来の癌（神経内分泌腫瘍）の治療薬として用いられると共に、動物実験用試薬として、高用量で1型糖尿病、低用量で2型糖尿病のモデル動物を作成する際に用いられる。商品名はザノサー。
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| IUPAC命名法による物質名 | |
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| 臨床データ | |
| 販売名 | Zanosar |
| MedlinePlus | a684053 |
| 胎児危険度分類 |
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| 法的規制 |
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| 投与経路 | Intravenous |
| 薬物動態データ | |
| 生物学的利用能 | 17-25% |
| 代謝 | liver, kidney |
| 半減期 | 35-40 minutes |
| 識別 | |
| CAS番号 |
18883-66-4  |
| ATCコード | L01AD04 (WHO) |
| PubChem | CID: 29327 |
| DrugBank |
DB00428 |
| ChemSpider |
27273 |
| KEGG |
C07313  |
| ChEBI |
CHEBI:9288 |
| ChEMBL |
CHEMBL450214 |
| 化学的データ | |
| 化学式 | C8H15N3O7 |
| 分子量 | 265.221 g/mol |
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効能・効果 編集
- 日本
- 膵・消化管神経内分泌腫瘍（2014年9月26日承認[1]）
- 米国
- 手術不能なランゲルハンス島由来腫瘍（1982年7月承認）
副作用 編集
治験では100%に副作用が見られた。
重大な副作用として添付文書に記載されているものは、
- 腎障害（腎不全、ファンコニー症候群、腎性尿崩症、高窒素血症、無尿、尿糖、ケトン尿、腎尿細管性アシドーシス、低リン酸血症、高クロール血症、低カリウム血症、低カルシウム血症、低尿酸血症など）、
- 骨髄抑制（白血球数減少（4.5%）、リンパ球数減少（13.6%）、好中球数減少（13.6%）、血小板数減少、貧血（ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少など）、
- 耐糖能異常（高血糖（13.6%）、血中インスリン増加（4.5%）、インスリンCペプチド増加（4.5%）、尿中ブドウ糖陽性（22.7%））、
肝障害（50.0% γ-GTP、AST（GOT）、ALT（GPT）上昇） である[3]。
作用機序 編集
ストレプトゾシン（STZ）はグルコサミン-ニトロソウレア化合物であり、アルキル化剤系の抗悪性腫瘍薬である。DNAのグアニンを架橋させ、 転写・複製をできないようにし、毒性を発現する。また他の機序も有する。DNAのダメージはポリADPリボース化を誘導する。これは糖尿病発現においてDNA損傷自身より重要である[4]。STZはGLUT2によりグルコースと同様に細胞内に取り込まれるのに対して、他のタイプのグルコーストランスポーターには認識されない。STZの膵β細胞への選択毒性は、膵β細胞にGLUT2が高発現している事で説明される[5][6]。
発見から実用化まで 編集
STZは最初、1950年代に抗生物質として米国カンザス州Blue Rapidsで採取された土壌に含まれる細菌Streptomyces achromogenes から単離された[7]。米国では1958年8月に特許申請され、1962年3月に承認されている（アメリカ合衆国特許第 3,027,300号）。
1960年代半ば、STZの膵β細胞への選択的毒性が発見された。これは動物実験での糖尿病作成に用いることができると共に[8][9]、同時にβ細胞癌の治療に用いることができる可能性を示していた[10]。研究分野では、実験動物の膵島炎または糖尿病発現を目的として用いられた[11]。また1960年代から1970年代にかけて、米国国立がん研究所がSTZの癌化学療法への適応を研究した。1976年11月にランゲルハンス島腫瘍の治療薬として承認申請され、1982年7月に承認された。2014年現在米国では、ジェネリック医薬品が入手可能である。
日本では2011年11月16日に希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）の指定を受け、2014年9月26日に膵・消化管神経内分泌腫瘍の治療薬として承認された（販売名 ザノサー点滴静注用1g）。日本ではノーベルファーマが販売する。
効能／効果 編集
- 膵神経内分泌腫瘍
- 消化管神経内分泌腫瘍
関連項目 編集
出典 編集
- ^ “希少疾病用医薬品・希少疾病用医療機器開発振興事業で支援している希少疾病用医薬品2件が医薬品等の承認を受けました！！” (2014年10月8日). 2014年11月11日閲覧。
- ^ Brentjens R, Saltz L (2001). “Islet cell tumors of the pancreas: the medical oncologist's perspective”. Surg Clin North Am 81 (3): 527–42. doi:10.1016/S0039-6109(05)70141-9. PMID 11459269.
- ^ “ザノサー点滴静注用1g 添付文書” (2015年11月). 2016年7月1日閲覧。
- ^ Szkudelski T (2001). “The mechanism of alloxan and streptozotocin action in B cells of the rat pancreas.”. Physiol Res 50 (6): 537–46. PMID 11829314.
- ^ Wang Z, Gleichmann H (1998). “GLUT2 in pancreatic islets: crucial target molecule in diabetes induced with multiple low doses of streptozotocin in mice”. Diabetes 47 (1): 50–6. doi:10.2337/diabetes.47.1.50. PMID 9421374.
- ^ Schnedl WJ, Ferber S, Johnson JH, Newgard CB (1994). “STZ transport and cytotoxicity. Specific enhancement in GLUT2-expressing cells”. Diabetes 43 (11): 1326–33. doi:10.2337/diabetes.43.11.1326. PMID 7926307.
- ^ Vavra JJ, Deboer C, Dietz A, Hanka LJ, Sokolski WT (1959). “Streptozotocin, a new antibacterial antibiotic”. Antibiot Annu 7: 230–5. PMID 13841501.
- ^ Mansford KR, Opie L (1968). “Comparison of metabolic abnormalities in diabetes mellitus induced by streptozotocin or by alloxan”. Lancet 1 (7544): 670–1. doi:10.1016/S0140-6736(68)92103-X. PMID 4170654.
- ^ Rerup CC (1970). “Drugs producing diabetes through damage of the insulin secreting cells”. Pharmacol Rev 22 (4): 485–518. PMID 4921840.
- ^ Murray-Lyon IM, Eddleston AL, Williams R, Brown M, Hogbin BM, Bennett A, Edwards JC, Taylor KW (1968). “Treatment of multiple-hormone-producing malignant islet-cell tumour with streptozotocin”. Lancet 2 (7574): 895–8. doi:10.1016/S0140-6736(68)91058-1. PMID 4176152.
- ^ “Studies of streptozotocin-induced insulitis and diabetes”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74 (6): 2485–9. (June 1977). PMC 432197. PMID 142253.