ADAM10(a disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10)、CDw156またはCD156cは、ヒトではADAM10遺伝子にコードされるタンパク質である[5]

ADAM10
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

1M1I

識別子
記号ADAM10, AD10, AD18, CD156c, HsT18717, MADM, RAK, kuz, CDw156, ADAM metallopeptidase domain 10
外部IDOMIM: 602192 MGI: 109548 HomoloGene: 865 GeneCards: ADAM10
遺伝子の位置 (ヒト)
15番染色体 (ヒト)
染色体15番染色体 (ヒト)[1]
15番染色体 (ヒト)
ADAM10遺伝子の位置
ADAM10遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点58,588,809 bp[1]
終点58,749,791 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
9番染色体 (マウス)
染色体9番染色体 (マウス)[2]
9番染色体 (マウス)
ADAM10遺伝子の位置
ADAM10遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点70,586,279 bp[2]
終点70,687,511 bp[2]
RNA発現パターン




さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 protein homodimerization activity
SH3 domain binding
endopeptidase activity
金属イオン結合
integrin binding
ペプチダーゼ活性
血漿タンパク結合
受容体結合
加水分解酵素活性
プロテインキナーゼ結合
メタロペプチダーゼ活性
metalloendopeptidase activity
細胞の構成要素 細胞質
integral component of membrane

シナプス後肥厚
焦点接着
細胞膜
perinuclear endoplasmic reticulum
Golgi-associated vesicle
tetraspanin-enriched microdomain
エキソソーム
細胞核
cell surface
ゴルジ膜
細胞外空間
ゴルジ体
specific granule membrane
tertiary granule membrane
endoplasmic reticulum lumen
trans-Golgi network
シナプス小胞
樹状突起
neuronal cell body
樹状突起スパイン
postsynaptic membrane
postsynapse
glutamatergic synapse
生物学的プロセス Notchシグナリング
positive regulation of cell migration
ephrin receptor signaling pathway
細胞間シグナル伝達
constitutive protein ectodomain proteolysis
protein processing
extracellular matrix disassembly
in utero embryonic development
タンパク質分解
monocyte activation
response to tumor necrosis factor
タンパク質リン酸化
positive regulation of cell growth
positive regulation of T cell chemotaxis
positive regulation of cell population proliferation
Notch receptor processing
integrin-mediated signaling pathway
エクトドメイン・シェディング
negative regulation of cell adhesion
好中球脱顆粒
翻訳後修飾
精子形成
amyloid-beta formation
Notch receptor processing, ligand-dependent
positive regulation of apoptotic process
regulation of dendritic spine morphogenesis
response to antineoplastic agent
regulation of neurotransmitter receptor localization to postsynaptic specialization membrane
postsynapse organization
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_001110
NM_001320570

NM_007399

RefSeq
(タンパク質)

NP_001101
NP_001307499
NP_001101.1

NP_031425

場所
(UCSC)
Chr 15: 58.59 – 58.75 MbChr 15: 70.59 – 70.69 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス
ADAM10 endopeptidase
識別子
EC番号 3.4.24.81
CAS登録番号 193099-09-1
データベース
IntEnz IntEnz view
BRENDA BRENDA entry
ExPASy NiceZyme view
KEGG KEGG entry
MetaCyc metabolic pathway
PRIAM profile
PDB構造 RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
検索
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PubMed articles
NCBI proteins
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機能 編集

ADAMファミリーのメンバーは固有の構造を持つ細胞表面タンパク質であり、接着に関与する可能性のあるドメインとプロテアーゼ活性を有する可能性のあるドメインの双方を持つ。ADAMメタロプロテアーゼは一般にシェダーゼ英語版とも呼ばれ、主に細胞表面の膜タンパク質を切断する機能を果たす。シェダーゼは膜タンパク質の切断後、可溶型のエクトドメイン(細胞外ドメイン)を放出し、その局在や機能を変化させる[6][7][8]

1種類のシェダーゼがさまざまな基質を切断する場合もあるが、複数のシェダーゼが同じ基質を切断して異なる結果が引き起こされる場合もある。ADAM10遺伝子がコードするADAM10タンパク質(EC 3.4.24.81)はペプチドを幅広い基質特異性で加水分解し、TNF-αE-カドヘリン英語版など多くのタンパク質を切断する[5][9]

ADAM10は、2つの細胞表面間に形成されるエフリン/Eph複合体中のエフリンを切断する。切断によってエフリンが対向する細胞から遊離すると、エフリン/Eph複合体はエンドサイトーシスされる。こうしたトランスに作用するシェディングはADAM10で初めて発見された現象であり、他のシェディングとも関係している可能性がある[10]

神経細胞では、ADAM10はアミロイド前駆体タンパク質に対するα-セクレターゼ活性を担う、最も重要な酵素である[11]。ADAM10はADAM17英語版とともにTREM2英語版の細胞外ドメインを切断し、可溶型TREM2(sTREM2)を産生する。sTREM2は神経変性脳脊髄液血清マーカーとしての利用が提唱されている[12]

ADAM10はADAMタンパク質の中でも最も祖先型であるサブファミリーAに属し、動物襟鞭毛虫菌類マミエラ藻綱英語版に属する緑藻の主要な分類群の全てに共通して存在する[13]

構造 編集

ADAM10の全体構造を明らかにしたX線結晶構造は発表されていないが、この手法を用いて1つのドメインの研究が行われている。Disintegrin and cysteine-rich domainは、in vivoでのプロテアーゼ活性の調節に必要不可欠である。この領域は活性部位とは異なるが、酵素の基質特異性を担っている可能性を示唆する実験的証拠が得られている。このドメインは基質の特定の領域に結合し、明確な位置でペプチド結合の加水分解が起こるようにしていることが提唱されている[14]

ADAM10の活性部位は配列解析によって推定されており、SVMP(snake venom metalloproteinase)と呼ばれる酵素のものと同一である。触媒活性を有するADAMタンパク質の活性部位のコンセンサス配列は、HEXGHNLGXXHDである。ADAM10と同じ活性部位配列を持つADAM17の構造解析からは、この配列中の3つのヒスチジン(H)が亜鉛(Zn2+)を結合し、グルタミン酸(E)が触媒残基となっていることが示唆されている[15]

触媒機構 編集

ADAM10の正確な機構について完全な理解が得られているわけではないが、その活性部位はカルボキシペプチダーゼA英語版サーモリシンなど良く研究された亜鉛プロテアーゼのものと相同である。そのため、ADAM10はこれらの酵素と類似した触媒機構を利用すると考えられている。亜鉛プロテアーゼにおいて重要な触媒要素は、グルタミン酸残基と、ヒスチジン残基に配位したZn2+であることが明らかにされている[16]

提唱されている触媒機構は、グルタミン酸による水分子の脱プロトン化によって開始される。その結果生じた水酸化物イオンはペプチド骨格のカルボニル炭素に求核攻撃を開始し、四面体型中間体を形成する。この段階は、Zn2+による酸素からの電子の引き抜きと、その後の中間体中の酸素原子の負電荷の安定化によって促進される。酸素原子から電子が移動して二重結合が再形成されると四面体型中間体は崩壊して反応産物が形成され、グルタミン酸残基によって-NH基がプロトン化される[16]

臨床的意義 編集

脳疾患 編集

ADAM10は樹状突起スパインの形成、成熟、安定化を担う分子機構の調節、そしてグルタミン酸作動性シナプスの分子的組織化の調節に重要な役割を果たしている。そのためADAM10活性の変化は、自閉症スペクトラム障害などの神経発達症からアルツハイマー病などの神経変性疾患まで、さまざまな種類のシナプトパチー英語版の発症と密接に関係している[17]

アルツハイマー病患者の海馬神経細胞のシナプスでは、ADAM10とAP2英語版の増加が観察される[18]

乳がん 編集

ADAM10選択的阻害剤は低用量のトラスツズマブ(ハーセプチン)との併用によって、HER2過剰発現細胞株の増殖を低下させる。この結果はADAM10がHER2のシェディングを担う主要な因子であることと合致し、その阻害が乳がんやその他HER2シグナルが活性化したがんに対する新たな治療アプローチとなる可能性があることを示している[19]

出典 編集

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000137845 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000054693 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ a b Entrez Gene: ADAM10 ADAM metallopeptidase domain 10”. 2023年3月11日閲覧。
  6. ^ “Therapeutic benefits from targeting of ADAM family members”. Biochemistry 43 (23): 7227–35. (June 2004). doi:10.1021/bi049677f. PMID 15182168. 
  7. ^ “Mechanism and biological significance of CD44 cleavage”. Cancer Science 95 (12): 930–5. (December 2004). doi:10.1111/j.1349-7006.2004.tb03179.x. PMID 15596040. 
  8. ^ “ADAMs: key components in EGFR signalling and development”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 6 (1): 32–43. (January 2005). doi:10.1038/nrm1548. PMID 15688065. 
  9. ^ Information on EC 3.4.24.81 - ADAM10 endopeptidase - BRENDA Enzyme Database”. www.brenda-enzymes.org. 2023年3月21日閲覧。
  10. ^ “Adam meets Eph: an ADAM substrate recognition module acts as a molecular switch for ephrin cleavage in trans”. Cell 123 (2): 291–304. (October 2005). doi:10.1016/j.cell.2005.08.014. PMID 16239146. 
  11. ^ “Trafficking and proteolytic processing of APP”. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 2 (5): a006270. (May 2012). doi:10.1101/cshperspect.a006270. PMC 3331683. PMID 22553493. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3331683/. 
  12. ^ Yang, Jiaolong; Fu, Zhihui; Zhang, Xingyu; Xiong, Min; Meng, Lanxia; Zhang, Zhentao (2020-07-07). “TREM2 ectodomain and its soluble form in Alzheimer's disease”. Journal of Neuroinflammation 17 (1): 204. doi:10.1186/s12974-020-01878-2. ISSN 1742-2094. PMC 7341574. PMID 32635934. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7341574/. 
  13. ^ “The evolution of ADAM gene family in eukaryotes”. Genomics 112 (5): 3108–3116. (2020). doi:10.1016/j.ygeno.2020.05.010. PMID 32437852. 
  14. ^ “The cysteine-rich domain regulates ADAM protease function in vivo”. The Journal of Cell Biology 159 (5): 893–902. (December 2002). doi:10.1083/jcb.200206023. PMC 2173380. PMID 12460986. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2173380/. 
  15. ^ “ADAM, a novel family of membrane proteins containing A Disintegrin And Metalloprotease domain: multipotential functions in cell-cell and cell-matrix interactions”. The Journal of Cell Biology 131 (2): 275–8. (October 1995). doi:10.1083/jcb.131.2.275. PMC 2199973. PMID 7593158. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2199973/. 
  16. ^ a b “Transition-state analogues in protein crystallography: probes of the structural source of enzyme catalysis”. Annual Review of Biochemistry 59: 597–630. (1990). doi:10.1146/annurev.bi.59.070190.003121. PMID 2197984. 
  17. ^ “ADAM10 as a therapeutic target for brain diseases: from developmental disorders to Alzheimer's disease”. Expert Opinion on Therapeutic Targets 21 (11): 1017–1026. (November 2017). doi:10.1080/14728222.2017.1386176. PMID 28960088. 
  18. ^ “Endocytosis of synaptic ADAM10 in neuronal plasticity and Alzheimer's disease”. The Journal of Clinical Investigation 123 (6): 2523–38. (June 2013). doi:10.1172/JCI65401. PMC 3668814. PMID 23676497. https://hal-riip.archives-ouvertes.fr/pasteur-01054137/document. 
  19. ^ “Identification of ADAM10 as a major source of HER2 ectodomain sheddase activity in HER2 overexpressing breast cancer cells”. Cancer Biology & Therapy 5 (6): 657–64. (June 2006). doi:10.4161/cbt.5.6.2708. PMID 16627989. 

関連文献 編集

関連項目 編集

外部リンク 編集

  • Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: O14672 (Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10) at the PDBe-KB.