顆粒球マクロファージコロニー刺激因子

GM-CSFから転送)

顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor;GM-CSF)またはコロニー刺激因子2(colony stimulating factor 2;CSF2)は、マクロファージT細胞肥満細胞ナチュラルキラー細胞内皮細胞線維芽細胞などから分泌される単量体の糖タンパク質であり、サイトカインとして機能する。

CSF2
GMCSF Crystal Structure.rsh.png
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

1CSG, 2GMF, 4NKQ, 5C7X, 5D70, 5D71, 5D72, 4RS1

識別子
記号CSF2, GMCSF, colony stimulating factor 2, CSF
外部IDOMIM: 138960 MGI: 1339752 HomoloGene: 600 GeneCards: CSF2
遺伝子の位置 (ヒト)
5番染色体 (ヒト)
染色体5番染色体 (ヒト)[1]
5番染色体 (ヒト)
CSF2遺伝子の位置
CSF2遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点132,073,789 bp[1]
終点132,076,170 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
11番染色体 (マウス)
染色体11番染色体 (マウス)[2]
11番染色体 (マウス)
CSF2遺伝子の位置
CSF2遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点54,138,097 bp[2]
終点54,140,493 bp[2]
RNA発現パターン
PBB GE CSF2 210229 s at fs.png
さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 growth factor activity
granulocyte macrophage colony-stimulating factor receptor binding
血漿タンパク結合
protein tyrosine kinase activity
cytokine activity
細胞の構成要素 細胞外領域
intracellular membrane-bounded organelle
細胞外空間
生物学的プロセス negative regulation of cytolysis
positive regulation of macrophage derived foam cell differentiation
regulation of cell population proliferation
MAPK cascade
positive regulation of podosome assembly
negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand
positive regulation of interleukin-23 production
positive regulation of gene expression
embryonic placenta development
epithelial fluid transport
遺伝子発現調節
dendritic cell differentiation
myeloid dendritic cell differentiation
macrophage activation
cellular response to lipopolysaccharide
免疫応答
monocyte differentiation
response to fluid shear stress
response to silicon dioxide
neutrophil differentiation
peptidyl-tyrosine phosphorylation
regulation of circadian sleep/wake cycle, sleep
ヒスタミン分泌
positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein
cellular response to granulocyte macrophage colony-stimulating factor stimulus
regulation of myeloid cell differentiation
regulation of signaling receptor activity
negative regulation of transcription, DNA-templated
サイトカイン媒介シグナル伝達経路
positive regulation of cell population proliferation
macrophage differentiation
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_000758

NM_009969

RefSeq
(タンパク質)

NP_000749

NP_034099

場所
(UCSC)
Chr 5: 132.07 – 132.08 MbChr 5: 54.14 – 54.14 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス
Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
PDB 1csg EBI.jpg
three-dimensional structure of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (rhGM_CSF)
識別子
略号 GM_CSF
Pfam PF01109
Pfam clan CL0053
InterPro IPR000773
PROSITE PDOC00584
SCOP 2gmf
SUPERFAMILY 2gmf
利用可能な蛋白質構造:
Pfam structures
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum structure summary
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顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
GMCSF Crystal Structure.rsh.png
IUPAC命名法による物質名
識別
CAS番号
83869-56-1 チェック
ATCコード L03AA09 (WHO)
DrugBank DB00020 ×
ChemSpider none ×
化学的データ
化学式C639H1006N168O196S8
分子量14,434.54 g·mol−1
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好中球の増殖と成熟を特異的に促進する顆粒球コロニー刺激因子とは異なり、GM-CSFはより多くの種類の細胞に作用する[5]

この様に主に細胞性免疫の主役である白血球(顆粒球、単球)の分化誘導作用をもつ為、免疫賦活や骨髄刺激に用いられる事もある[6]。Th細胞等が産生している事が知られている。

天然由来GM-CSFの類縁物質医薬品はサルグラモスチム英語版モルグラモスチム英語版と呼ばれている。

機能編集

GM-CSFは、サイトカインとして機能する単量体の糖タンパク質であり、白血球成長因子である[7]。GM-CSFは、IL(インターロイキン)-3,5などと協力し、多能性造血幹細胞骨髄系前駆細胞(CFU-GEMM)に分化させ、これを前期赤芽球系前駆細胞 (BFU-E)、顆粒球単球コロニー形成細胞 (CFU-GM)、好酸球コロニー形成細胞 (CFU-Eo)、好塩基球コロニー形成細胞 (CFU-Ba) 等に分化させる。更に、CFU-GMを好中球単球に、CFU-Eoを好酸球に分化させる働きを持つ。(CFU-BaはIL-3,5により好塩基球に誘導される。)単球は循環系を出て組織内に移動し、マクロファージ樹状細胞に成熟する。このように、GM-CSFは免疫・炎症カスケードの一部であり、少数のマクロファージを活性化する事で、感染症との戦いに不可欠なマクロファージの数を急速に増加させる事が出来る。

GM-CSFは、免疫系の成熟細胞にも作用する。例えば、好中球の移動を促進したり、細胞表面に発現している受容体を変化させる等の作用がある[8]

GM-CSFは、シグナル伝達および転写の活性化因子であるSTAT5を介してシグナルを伝達する[9]。マクロファージでは、STAT3を介してシグナルを送る事も示されている。このサイトカインはマクロファージを活性化し、真菌の生存を阻害する。GM-CSFは、細胞内の遊離亜鉛を減少させ、活性酸素の産生を増加させ、真菌の亜鉛飢餓と毒性を引き起こす[10]。この様に、GM-CSFは、免疫系の発達を促し、感染症に対する防御を促進する。

また、GM-CSFは、生殖器官で産生されるエンブリオカイン英語版として機能する事で、胚の発生にも一役買っている[11]

遺伝学編集

ヒトの遺伝子は、染色体領域5q31の2型ヘルパーT関連サイトカイン遺伝子クラスター内のインターロイキン-3英語版遺伝子に近接して配置されており、5q-症候群急性骨髄性白血病の中間部欠失と関連する事が知られている。GM-CSFとIL-3は隔離要素で分離されている為、独立して制御されている[12]。その他、インターロイキン-4513英語版をコードする遺伝子も含まれている[13]

糖鎖付加編集

ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子は、成熟型ではグリコシル化(糖鎖付加)されている。

臨床的意義編集

GM-CSFは関節リウマチの関節で高濃度に検出されるので、生物学的標的としてのGM-CSFを遮断する事による炎症や損傷の軽減が期待されている[14]。GM-CSFを阻害する薬剤(オチリマブ英語版等)が開発されている。

重症患者において、GM-CSFは免疫抑制状態に対する薬剤として試行されており、単球[15]および好中球[16]の機能を回復させる事が期待されているが、患者の転帰への影響は現在の処不明であり、大規模な研究が待たれる。

GM-CSFは、単球やマクロファージを刺激して、CCL17英語版などの炎症性サイトカインを産生する[17]。GM-CSFの上昇は、炎症性関節炎変形性関節症大腸炎喘息肥満COVID-19等の炎症に寄与する事が示されている[17][18][19]

医薬品開発編集

GM-CSFが最初にクローン化されたのは1985年の事で、その後直ぐに組換えDNA技術を用いて3種類の医薬品候補が作られた。モルグラモスチム英語版[20]大腸菌で作られ、グリコシル化されていない。サルグラモスチム英語版[21]は酵母で作られ、23位にプロリンの代わりにロイシンがあり、多少グリコシル化されている。レグラモスチム[22]チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)で作られ、サルグラモスチムよりもグリコシル化されている。グリコシル化の量は、身体と薬剤とがどのように相互作用するかに影響する[23]

タリモジン ラヘルパレプベク英語版は、2015年10月に米国FDAから[24]、2015年12月にEMAから、腫瘍溶解性ウイルス療法として承認された。この腫瘍溶解性ヘルペスウイルス英語版は、腫瘍細胞の機構を利用してヒトGM-CSFを発現するように遺伝子工学的に設計されている[25]

臨床試験編集

GM-CSFに対するモノクローナル抗体は、関節リウマチ強直性脊椎炎COVID-19などに対する臨床試験で治療薬として使用されている[17]

関連項目編集

脚注編集

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000164400 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000018916 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “Granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: comparisons and potential for use in the treatment of infections in nonneutropenic patients”. The Journal of Infectious Diseases 179 Suppl 2 (Suppl 2): S342-52. (March 1999). doi:10.1086/513857. PMID 10081506. 
  6. ^ Armitage, J. O. (1998-12-15). “Emerging applications of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor”. Blood 92 (12): 4491–4508. ISSN 0006-4971. PMID 9845514. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845514. 
  7. ^ “Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: not just another haematopoietic growth factor”. Medical Oncology 31 (1): 774. (January 2014). doi:10.1007/s12032-013-0774-6. PMID 24264600. 
  8. ^ “Molecular physiology of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor”. Blood 77 (6): 1131–45. (March 1991). doi:10.1182/blood.V77.6.1131.1131. PMID 2001448. 
  9. ^ “Basophil modulation by cytokine instruction”. European Journal of Immunology 42 (10): 2544–50. (October 2012). doi:10.1002/eji.201142318. PMID 23042651. 
  10. ^ “Granulocyte macrophage-colony stimulating factor induced Zn sequestration enhances macrophage superoxide and limits intracellular pathogen survival”. Immunity 39 (4): 697–710. (October 2013). doi:10.1016/j.immuni.2013.09.006. PMC 3841917. PMID 24138881. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3841917/. 
  11. ^ “Programming of the preimplantation embryo by the embryokine colony stimulating factor 2”. Animal Reproduction Science 149 (1-2): 59–66. (September 2014). doi:10.1016/j.anireprosci.2014.05.017. PMID 24954585. 
  12. ^ “A conserved insulator that recruits CTCF and cohesin exists between the closely related but divergently regulated interleukin-3 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor genes”. Molecular and Cellular Biology 29 (7): 1682–93. (April 2009). doi:10.1128/MCB.01411-08. PMC 2655614. PMID 19158269. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2655614/. 
  13. ^ Entrez Gene: CSF2 colony stimulating factor 2 (granulocyte-macrophage)”. 2021年12月8日閲覧。
  14. ^ “Treating multiple sclerosis with monoclonal antibodies: a 2013 update”. Expert Review of Neurotherapeutics 13 (3): 313–35. (March 2013). doi:10.1586/ern.13.17. PMID 23448220. 
  15. ^ “Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to reverse sepsis-associated immunosuppression: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter trial”. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 180 (7): 640–8. (October 2009). doi:10.1164/rccm.200903-0363OC. PMID 19590022. 
  16. ^ “Randomised controlled trial of GM-CSF in critically ill patients with impaired neutrophil phagocytosis”. Thorax 73 (10): 918–925. (October 2018). doi:10.1136/thoraxjnl-2017-211323. PMC 6166597. PMID 30064991. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6166597/. 
  17. ^ a b c “GM-CSF: A Promising Target in Inflammation and Autoimmunity”. ImmunoTargets and Therapy 9: 225–240. (2020). doi:10.2147/ITT.S262566. PMC 7605919. PMID 33150139. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7605919/. 
  18. ^ “Inflammatory profiles across the spectrum of disease reveal a distinct role for GM-CSF in severe COVID-19”. Science Immunology 6 (57): eabg9873. (March 2021). doi:10.1126/sciimmunol.abg9873. PMID 33692097. 
  19. ^ “Clonal expansion and activation of tissue-resident memory-like Th17 cells expressing GM-CSF in the lungs of severe COVID-19 patients”. Science Immunology 6 (56). (February 2021). doi:10.1126/sciimmunol.abf6692. PMID 33622974. 
  20. ^ Molgramostim” (英語). AdisInsight. 2018年4月3日閲覧。
  21. ^ Staff (May 2008). “Back to the Future: Original Liquid Leukine® Coming Soon”. Oncology Business Review. オリジナルの2016-08-25時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20160825034301/https://obroncology.com/documents/OBR_may08_LEUKINE.pdf 2016年8月29日閲覧。. 
  22. ^ “Effects of granulocyte-macrophage colony stimulating factor produced in Chinese hamster ovary cells (regramostim), Escherichia coli (molgramostim) and yeast (sargramostim) on priming peripheral blood progenitor cells for use with autologous bone marrow after high-dose chemotherapy”. European Journal of Haematology 55 (5): 348–56. (November 1995). doi:10.1111/j.1600-0609.1995.tb00713.x. PMID 7493686. 
  23. ^ “Emerging applications of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor”. Blood 92 (12): 4491–508. (December 1998). doi:10.1182/blood.V92.12.4491. PMID 9845514. http://www.bloodjournal.org/content/bloodjournal/92/12/4491.full.pdf?sso-checked=true. 
  24. ^ U.S. Food & Drug Administration. “IMLYGIC (talimogene laherparepvec)”. fda.gov. 2019年12月17日閲覧。
  25. ^ “Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma”. Journal of Clinical Oncology 33 (25): 2780–8. (September 2015). doi:10.1200/JCO.2014.58.3377. PMID 26014293. 

外部リンク編集