リアノジン受容体
リアノジン受容体は、筋細胞や神経細胞といった興奮性の動物組織中で、細胞間カルシウムチャネルの働きを担っている。3つの主要アイソフォームが知られており、それぞれ異なる組織中で、細胞内小器官からのカルシウム放出を伴うそれぞれ異なるシグナル伝達経路に関与している。RyR2受容体アイソフォームは動物細胞中のカルシウム誘発性カルシウム放出（CICR）において、主な調節機構として機能する。
| RyR domain | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| 略号 | RyR | ||||||||
| Pfam | PF02026 | ||||||||
| InterPro | IPR003032 | ||||||||
| TCDB | 1.A.3 | ||||||||
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語源 編集
アイソフォーム 編集
リアノジン受容体には以下のアイソフォームが存在する。
- RyR1は、基本的に骨格筋に発現する。
- RyR2は、基本的に心筋に発現する。
- RyR3は、より広範囲に発現するが、特に多いのは脳である[2]。
- 哺乳動物を除く脊椎動物は一般に、RyRαとRyRβと呼ばれる2種類のRyRアイソフォームを発現する。
- モデル動物であるキイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster ）や線虫（Caenorhabditis elegans ）等の多くの無脊椎動物は単一のRyRアイソフォームを持つ。非後生動物種からはRyRに対する配列相同性を有するカルシウム放出チャネルが見出されたが、それは哺乳類のものよりも短く、IP3受容体に近い配列であった。
生理学 編集
リアノジン受容体（RyR）は、筋収縮にとって不可欠なステップである、筋小胞体・小胞体からのカルシウムイオンの放出を調節する。心筋では、筋小胞体からのカルシウム誘発性カルシウム放出が主な機構であるが、骨格筋ではジヒドロピリジン受容体（電位差駆動型L-型カルシウムチャネル）と物理的に結合することで活性化を引き起こすと考えられている[3]。
多くのリアノジン受容体が集合してクラスターを形成し、そのクラスターからカルシウムが放出されると、細胞質基質カルシウムが限定された空間に限定された時間だけ上昇し、カルシウムスパークとして観測される[4]。リアノジン受容体はミトコンドリアの極近くにあり、RyRからのカルシウム放出は心細胞や膵細胞でのATP産生を制御している様に見られる[5][6][7]。
リアノジン受容体は、イノシトールトリスリン酸 (IP3) 受容体に類似しており、その細胞質基質 側のCa2+に刺激されて、Ca2+を細胞質基質中に輸送する。そのためポジティブフィードバック機構として働き、受容体付近の細胞質基質中にある少量のCa2+が、より多くのCa2+放出を引き起こす（カルシウム誘発性カルシウム放出、CICR）[2]。
リアノジン受容体は、神経細胞および筋線維で特に重要である。心筋細胞および膵島細胞では、カルシウムイオンと並ぶもう一つのセカンドメッセンジャーであるサイクリックADPリボース（cyclic ADP-ribose）が受容体を活性化する。
細胞質基質中のCa2+の局所的で短時間の活動は、波のように空間を伝わるのでカルシウム波 とも呼ばれ、以下の要素により波が形作られる。
- リアノジン受容体のフィードバック機構。
- イノシトールトリスリン酸の振動の影響。ホルモンや神経伝達物質が細胞膜にあるイノシトールトリスリン酸（IP3）受容体に結合すると，G蛋白質共役受容体やRTKを介してホスホリパーゼCが活性化してイノシトールトリスリン酸が産生され、再びIP3受容体が活性化されるという機構。[8]
関連蛋白質 編集
リアノジン受容体は多数の蛋白質や低分子化合物をリガンドとする受容体の基盤となっている。心筋に多いアイソフォームであるRyR2は、管腔のカルセケストリン、ジャンクチン、トリアヂンと四元複合体を形成する[9]。カルセケストリンは複数のCa2+結合部位を持つが、Ca2+との親和性が低いので容易にイオンを放出する。
薬理 編集
- 遮断薬：[10]
- 活性化因子：[11]
- 作動薬：4-クロロ-m-クレゾールやスラミンは直接作動薬、すなわち直接活性化薬である。
- カフェインやペンチフィリン等のキサンチン誘導体は、通常のリガンドであるカルシウムへの感受性を上昇させる。
同種の他の分子もリアノジン受容体と相互作用し制御に関与している。例として、二量化Homer蛋白質による物理的架橋により、細胞内カルシウム貯蔵庫上のイノシトールトリスリン酸受容体（IP3R）やリアノジン受容体と、細胞表面の代謝型グルタミン酸受容体1やα1Dアドレナリン受容体とが結合される[13]。
殺虫剤のフルベンジアミドは昆虫のリアノジン受容体を選択的に活性化することが知られている[14]。
リアノジン 編集
植物アルカロイドであるリアノジンは、この受容体の命名の元となったものであり、非常に貴重な研究ツールとなった。リアノジンは過渡的なカルシウム放出を阻止できるが、低用量では持続的累積性のカルシウム放出を阻止しない。リアノジンとリアノジン受容体（RyR）との結合は使用依存性 であり、それはチャネルが活性化された状態で固定されることを意味する。低濃度（<10µM、nMレベルでも作用する）では、リアノジンはRyRを長時間半透過性（半開き）状態にロックしてその内貯蔵していたカルシウムを使い果たす。 しかし高濃度（〜100µM）では、不可逆的にチャネル開口を阻止する。
カフェイン 編集
RyRはmMレベルのカフェインで活性化される。高濃度（5mM以上）カフェインの存在下では、Ca2+への感受性がµMレベルからpMレベルへと亢進し、基底（低濃度）状態のCa2+濃度でも反応する様になる。 一方低濃度（とは言えmMレベル）では、受容体は量子的に開口するが、カフェインを繰り返し投与する事や細胞質基質または管腔のカルシウム濃度に依存的に振る舞いが変わるので動作は複雑である。
病態での役割 編集
RyR1の突然変異は悪性高熱症やセントラルコア病に関係している。RyR2の変異はストレス誘発性多形性心室性頻拍（不整脈の一種）とARVDに関係がある[2]。プレセニリン1過剰発現変異型ヒトPC12細胞系や変異プレセニリン1通常量発現ノックイン型マウスの脳組織中でRyR3の発現量が大きく増加している事も知られており[要出典]、アルツハイマー型認知症等の神経変性疾患の病理にも関連している可能性がある[要出典]。
構造 編集
低温電子顕微鏡下で観察されたRyR1の構造は、孔の主要制御ドメインへと繋がる拡張α-ソレノイド骨格上に築かれた大規模な細胞質基質構造を明らかにした。RyR1孔構造は6回膜貫通型イオンチャネルスーパーファミリーに属している。第2・第3貫通螺旋構造の間には特異なアミノ酸配列が挿入されて、α-ソレノイド骨格上の1対のEFハンドと密接に相互作用しており、チャネルのCa2+透過機構の鍵となっていると思われる[15]。
関連項目 編集
- リアノイド―リアノジン受容体に作用する殺虫剤。フルベンジアミド、シアントラニリプロール等を含む。
出典・脚注 編集
- ^ 今井正・宮本英七 監修『標準薬理学 第7版』、医学書院、2015年3月25日 第7版 第1刷、P144
- ^ a b c “The sarcoplasmic reticulum Ca2+ channel/ryanodine receptor: modulation by endogenous effectors, drugs and disease states”. Pharmacol. Rev. 49 (1): 1-51. (March 1997). PMID 9085308.
- ^ Fabiato A (1983). “Calcium-induced calcium release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum”. Am J Physiol 245 (1): C1-C14. PMID 6346892.
- ^ Cheng H, Lederer WJ, Cannell MB (1993). “Calcium sparks: elementary events underlying excitation-contraction coupling in heart muscle”. Science 262 (5134): 740-744. doi:10.1126/science.8235594. PMID 8235594.
- ^ “Cardiomyocyte ATP production, metabolic flexibility, and survival require calcium flux through cardiac ryanodine receptors in vivo”. J. Biol. Chem. 288 (26): 18975-86. (May 2013). doi:10.1074/jbc.M112.427062. PMID 23678000.
- ^ “Glucagon-like peptide-1 mobilizes intracellular Ca2+ and stimulates mitochondrial ATP synthesis in pancreatic MIN6 beta-cells”. Biochem. J. 369 (Pt 2): 287-99. (January 2003). doi:10.1042/BJ20021288. PMC 1223096. PMID 12410638.
- ^ “Glucose and endoplasmic reticulum calcium channels regulate HIF-1beta via presenilin in pancreatic beta-cells”. J. Biol. Chem. 283 (15): 9909-16. (April 2008). doi:10.1074/jbc.M710601200. PMID 18174159.
- ^ 廣瀬謙造 (2006). “細胞内カルシウムシグナリングの可視化”. 日本薬理学雑誌（Folia Pharmacol. Jpn.） 127: 362-367. doi:10.1254/fpj.127.362.
- ^ Kranias, Evangelia. “Dr. Evangelia Kranias Lab: Calsequestrin”. 2014年5月22日閲覧。
- ^ “Distinct modes of inhibition by ruthenium red and ryanodine of calcium-induced calcium release in avian atrium”. J Pharmacol Exp Ther 268 (3): 1476-84. (1994). PMID 7511166.
- ^ “Potential for pharmacology of ryanodine receptor/calcium release channels”. Ann N Y Acad Sci 853: 130-48. (1998). doi:10.1111/j.1749-6632.1998.tb08262.x. PMID 10603942.
- ^ “FKBP12.6 and cADPR regulation of Ca2+ release in smooth muscle cells”. Am J Physiol Cell Physiol 286 (3): C538-46. (2004). doi:10.1152/ajpcell.00106.2003. PMID 14592808.
- ^ “Homer binds a novel proline-rich motif and links group 1 metabotropic glutamate receptors with IP3 receptors”. Neuron 21 (4): 717-26. (1998). doi:10.1016/S0896-6273(00)80589-9. PMID 9808459.
- ^ 正木隆男「リアノジン受容体をターゲットとする新たな殺虫剤フルベンジアミドの生理活性」『日本農薬学会誌』第31巻第4号、日本農薬学会、2006年11月、484-488頁、doi:10.1584/jpestics.31.484、ISSN 1348589X、NAID 110004851011。
- ^ “Structure of a mammalian ryanodine receptor.”. Nature Online first. (1 December 2014). doi:10.1038/nature13950. PMID 25470061.
外部リンク 編集
- Ryanodine Receptor - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
- リアノジン受容体 - 脳科学辞典
- ジャンクトフィリン - 脳科学辞典 細胞膜と小胞体膜を結合させるタンパク質であるジャンクトフィリンに関する解説。