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'''真性多血症'''（しんせいたけつしょう：英名 Polycythemia vera）とは[[
==概要==
絶対赤血球量の著明な増加が起こり、また白血球や血小板も増加していることが多い疾患である<ref group="註">赤血球数は600万を超え(押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学』p30)、ヘモグロビンは男性で18.5g/dl以上、女性で16.5/dl以上（WHO2008診断基準より）になり、白血球・血小板も増えるが、白血球は増えても2万以下、血小板は増えても100万以下であることが多い-出典『三輪血液病学』p945-946</ref>。年間発症率は10万人あたり0.2-2人程度の稀な疾患であり、患者の多くは中高年男性であるが、少ないながらも若年者や女性も発症する。赤血球が増える原因は従来は不明であったが、2005年にJAK2キナーゼに関わる遺伝子の変異が発見され、2011年現在ではJAK2キナーゼに関わる遺伝子の変異によるエリスロポエチン受容体の異常が原因とされている。受容体の異常が原因であるために、他の[[多血症]]とは違い、赤血球を増やす因子であるエリスロポエチンの血中濃度は逆に低値であることが多い。血球が増え血液の粘度が高まることで様々な症状が現れ、無治療で放っておくと診断後の平均寿命は18ヶ月程度であるが、瀉血を中心にして抗がん剤や抗血小板剤を適宜使用する治療によって、多くの患者では通常の生活を送り永らえることが出来る疾患である。コントロールは比較的容易な疾患であるが、根本的な治療法は2010年時点ではない。
==疫学==
発症率は民族によって異なり、また資料によっても大きくことなるが、欧米では人口100万人あたり5-26人、日本では100万人あたり2-20人程度<ref group="註">日本人の発症率は文献によって大きく違い阿部『造血器腫瘍アトラス』p235では100万人に2人、浅野『三輪血液病学』p945では100万人に5人、押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学』p30では10万人に2人となっているであるが、アジア人には比較的少なく、欧米人では多く、特にユダヤ人ではもっとも多いとされている。いずれにしても稀であり多血症のほとんどは真性多血症ではなく、喫煙や腎疾患などによる二次性の多血症である（喫煙する中高年男性に赤ら顔が多いのは喫煙による一酸化炭素がヘモグロビンに結びついておきる慢性的な低酸素状態に反応して多血症状態になったものである）</ref>の発症率と考えられている<ref name="WHO分類第4版によるp18-19">押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学血液学』p18-19</ref><ref name="ウィリアムスp174">マーシャル『ウィリアムズ血液学マニュアル』p.174</ref>。男性に多い疾患<ref group="註">前述と同じく文献によって若干異なるが概ね男性：女性の比率は1.3-2：1程度である</ref>であり、また中高年に多く診断時中央値は59.2歳<ref name="造血器腫瘍アトラスp235">阿部『造血器腫瘍アトラス』p235</ref>であるが、男女年齢を問わず発症は起こりえる<ref name="造血器腫瘍アトラスp235"/><ref name="WHO分類第4版によるp30">押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学血液学』p30</ref>。
==症状と血液学的所見==
真性多血症では無症状のこともあるが、各血球が増え血液が濃くなり血液粘度が上昇して流れにくくなる為、中枢神経系の血液循環が障害されることで、頭痛、めまい、ほてり、のぼせ、耳鳴りの症状が起きることが多い。
入浴後の全身のかゆみがよく見られ、血液の絶対量が増える為に赤ら顔や[[高血圧]]も一つの特徴である。
[[血栓症]]や、逆に出血などの血管イベントが起こりやすく、[[脳梗塞]]や[[心筋梗塞]]が起きると重大なことになりかねない<ref name="三輪血液病学p945">浅野『三輪血液病学』ｐ945</ref>。また、自覚はしないことが多いが肝脾種、特に脾種は多い<ref name="大阪市立大学">[http://www.med.osaka-cu.ac.jp/labmed/page080.html 大阪市立大学・血液内科・真性多血症]2011.02.19閲覧</ref>。
真性多血症は正確には循環赤血球量(RCM:Red cell mass）の絶対量が増加する疾患であり、National Polycythemia Vera Study Groupの診断基準も循環赤血球量で決められていたが、循環赤血球量を正確に測定するのは容易ではなく、そのためRMCの代替として血液単位量あたりのHb量を用いても十分に相関することが分かっているのでWHO基準では男性でHb18.5g/dL、女性で16.5g/dL以上、あるいは各人の基礎値から2g/dL以上増加して、Hb17g/dL、女性で15g/dL以上になればRCMの増加とみなしてよい<ref name="WHO分類第4版によるp32-34">押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学血液学』p32-34</ref>。
血液では赤血球数の絶対的な増加に加え、幼若な白血球や[[赤芽球]]の出現が見られ、大小、楕円、涙滴状などの形態異常の赤血球も見られるようになる<ref name="三輪血液病学p945-946"/>。赤血球は正球性正色素性であるが、出血があったり、貯蔵鉄を使い果たすと小球性低色素性になる<ref group="註">赤血球細胞質の主要構成物質であるヘモグロビンの材料である鉄が十分にあると赤血球は大きさも色も正常であるが、材料である鉄が欠乏すると赤血球は小さく色の薄いものになる</ref><ref name="WHO分類第4版によるp31">押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学血液学』p31</ref>。
骨髄では三系統すべてでの過形成であり、診断時に線維化していることは稀である<ref name="三輪血液病学p945-946">浅野『三輪血液病学』p945-946</ref>。骨髄では赤血球系の著明な増加に加え、巨核球の巨大化、多分葉化、増加と集中などの異常が見られる<ref name="WHO血液腫瘍分類p52">直江『WHO血液腫瘍分類』p52</ref>。線維化すると[[骨髄線維症|特発性骨髄線維症]]と同様の所見が見られる<ref name="WHO血液腫瘍分類p52"/>。
== 治療 ==
真性多血症の治療の目的は第一には[[ヘマトクリット値|へマトクリット]]（Ht、赤血球容積率)を下げて血栓リスクを減らすことであり、赤血球量の増加や血液粘度上昇に伴う諸症状を緩和することである。血液粘度はHtが約50％あたりから急激に増すため<ref name="三輪血液病学p47">浅野『三輪血液病学』p47</ref>、Htを45％以下にコントロールすることが目標とされる<ref name="三輪血液病学p946">浅野『三輪血液病学』p946</ref>。
その為に治療の第一選択は[[瀉血]]であり、状況に応じて[[化学療法]](主に[[抗がん剤]]）や[[抗血小板剤]]も使われる<ref name="三輪血液病学p946"/>。治療中には白血病化や骨髄線維化に注意し監視することも重要である<ref name="三輪血液病学p946"/>。
===瀉血===
瀉血とは血液を抜いて捨て去る治療であり、血液が多すぎる病気である真性多血症では基本的な治療である。
[[ヘマトクリット|Ht]]>55%が治療開始の目安であり、1回の瀉血は400-600ml程度である<ref group="註">ただし治療者によっては1回の瀉血量を少なめにして、そのかわり瀉血回数を増やすこともある。[http://www.med.osaka-cu.ac.jp/labmed/page080.html 大阪市立大学 血液内科]2011.2.19閲覧</ref>。瀉血した後一ヶ月程度でHtは元に戻るのでHtを見ながら繰り返し瀉血し、理想的にはHtを男性で45％以下女性で42％以下血小板数を40万/μｌ以下にコントロールすること、あるいは少なくともHt45%以下を目標とする<ref name="三輪血液病学p946"/><ref name="シークレットp77">マリー E.『血液/腫瘍学シークレット』p.77</ref>。瀉血を繰り返すうちに貯蔵鉄がなくなるとヘモグロビンの材料が乏しくなるため、赤血球は小型の物になり、Htの増加は押さえ易くなる<ref name="クリニカルスタンダードp295">『血液内科クリニカルスタンダード』p295</ref>。そのため赤血球が小さくなっても鉄剤の投与は厳禁である<ref name="クリニカルスタンダードp295"/>。
ただし、研究者によっては鉄欠乏は皮膚掻痒の増大や倦怠感を招きQOLを下げるとして鉄剤の投与に肯定的な意見もある<ref name="シークレットp78">マリー E.『血液/腫瘍学シークレット』p.78</ref>。
===化学療法===
コントロールを行うのに十分な瀉血が行えないときや、血小板が多く血栓リスクがコントロールしにくいときには化学療法が併用されることが多い<ref name="三輪血液病学p946"/>。
化学療法では多くは[[ヒドロキシカルバミド]](ヒドロキシウレア商品名ハイドレア）が使われる。ヒドロキシカルバミドは[[抗がん剤|代謝拮抗剤]]に分類される抗がん剤で細胞の増殖を抑える働きがある<ref name="大阪市立大学"/><ref name="三輪血液病学p946"/>。
ハイドレアは弱いながらも一応抗がん剤の仲間であり妊娠の際の催奇性や長期の使用では二次性の発ガンリスクがあるので、特に若い患者には[[インターフェロン|インターフェロンα]]の使用が検討されることがあるが、インターフェロンαの副作用は強く、また高価であるので一般的ではない<ref name="三輪血液病学p946"/><ref name="大阪市立大学"/>。
===抗血小板剤===
赤血球数やHt値のコントロールには無関係であるが、血栓症リスクを減らすために低容量[[アスピリン]]などの抗血小板剤も使われることが多い<ref name="三輪血液病学p946"/>。
== JAK2V617F変異遺伝子と血球増加のメカニズム ==
2005年にJAK2V617F変異遺伝子が発見されPV患者の97％で認められている。JAK2V617F変異遺伝子に類似したJAK2エクソン12遺伝子変異もその後発見され、真性多血症患者のほぼ100％にJAK2遺伝子に関する異常が存在することがわかり、2008年に発表されたWHO分類第4版では診断基準項目の大基準とされた<ref name="WHO血液腫瘍分類p49">直江『WHO血液腫瘍分類』p49</ref>。近年JAK2V617F変異遺伝子が血球増加に直接関わっていることが判明しており<ref name="東京医科大学">[http://www.tokyo-med.ac.jp/int1/jak2_update.pdf 東京医科大学 大屋敷「慢性骨髄増殖性疾患の最新検査」]2011.02.19閲覧</ref>、またJAK2V617F変異遺伝子を標的にした分子標的薬も続々に開発のテーブルに乗る<ref name="磯部分子標的薬">磯部「骨髄増殖性腫瘍に対する新規分子標的薬」</ref>など、JAK2V617F変異遺伝子の発見によってPVに関する知見は大きく動いている。
正常な造血細胞は、外部からの適切なコントロールによる[[G-CSF]]などの造血に関わる[[サイトカイン]]・[[ホルモン]]が受容体に結びつくことによるシグナル伝達で細胞分裂・増殖を始めるが、それらの因子の中でも重要な因子である[[エリスロポエチン]](EPO）を感受する造血細胞上の受容体にエリスロポエチン受容体がある。[[エリスロポエチン]]受容体にはエリスロポエチンが結合した時に起きるシグナルを伝達する働きを持っている酵素にJAK2キナーゼ([[チロシンキナーゼ]])があるが、このJAK2キナーゼは4つの領域に分かれ、そのうちの一つJH2領域の617番目のアミノ酸は正常な状態ではバリンである。しかしJAK2遺伝子変異によりこのバリンがフェニルアラニンに置き換わってしまうのがJAK2V617F変異であり、JAK2V617F変異するとエリスロポエチンによるシグナルが無い状態でもエリスロポエチンが受容体に結合したかのようにシグナル伝達をしてしまい、そのため造血途中の幼若な血液細胞は盛んに分裂・増殖するようになる。赤血球が必要以上に増えるとエリスロポエチンを産出している腎臓はエリスロポエチンの産出を減らして造血のコントロールを試みるが（その為、PV患者では血中のエリスロポエチン濃度は低値である)もはやエリスロポエチンの存在と無関係にシグナル伝達を行ってしまうJAK2V617F変異キナーゼの基では造血のコントロールを受け付けない状態になってしまい、血液細胞の産出が亢進した状態が続くようになる<ref name="大阪市立大学"/><ref name="東京医科大学"/><ref name="WHO分類第4版によるp31">押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学血液学』p31</ref>(電化製品で例えるとスイッチを入れてないのに、スイッチの部品が壊れて勝手に電源が入ってしまい、スイッチを切ろうとしても切れない状態になったようなものである）。JAK2V617F変異は同時に赤芽球の[[アポトーシス]]を止めるシグナルも発信するので、両面で赤血球数の増加をもたらす<ref name="シークレットp76">マリー E.『血液/腫瘍学シークレット』p.76</ref>。
試験管の中で造血細胞を培養すると、健康人の正常な造血前駆細胞はエリスロポエチンを加えないと増殖することが出来ないが、PV患者の前駆細胞特にCFU-Eはエリスロポエチンを加えなくとも盛んに分裂・増殖してコロニーを形成する。このことから、2008年WHO診断基準では「内因性の赤芽球コロニー形成がある。」という小基準が加えられた<ref name="シークレットp76"/>。
==予後==
未治療の真性多血症患者の予後は平均18ヶ月で、主な死因は血栓症30％、[[白血病]]あるいは[[骨髄異形成症候群]]への移行20％、骨髄線維症化、出血などである<ref name="三輪血液病学p946"/>。
真性多血症の経過が長期に及ぶと約15％の患者が消耗期と呼ばれる後天性骨髄線維症状態化する。
消耗期では巨核球が集塊を作り組織の線維化が進み、骨髄での造血が阻害されるため、多血期とは逆に極端な貧血となる。消耗期の病態は原発性骨髄線維症と類似するが、PVから移行した骨髄線維症は特発性骨髄線維症よりも不良であり、3年生存率は30％に過ぎない<ref name="三輪血液病学p946"/><ref name="シークレットp77"/>。
瀉血等、治療を受けている真性多血症患者の10年生存率は72.8％であり<ref group="註">PVでは初診時の平均年齢が60歳近いことをお忘れなく</ref>、死因は血栓症、出血、骨髄線維症化、白血病化、がん、である。ヒドロキシカルバミドを使用すると白血病化は増えるが、血栓症は有意に減る<ref name="造血器腫瘍アトラスp235"/>。(PV患者は比較的高齢者が多いので、これらの死因にはPVとは無関係に起きたものも多いと考えられる）
==患者の妊娠について==
真性多血症は男性に多く、また比較的高齢者に多い病気であり、若い女性患者は多くは無い。その為にPV患者の妊娠例は少ないものの、日本では1964年から2004年の間に36例が報告されている。PV患者の妊娠例36例の内、流産が8例、死産が7例、新生児死亡が3例、早産を含めて出産成功例が18例となっている<ref name="三森">三森「真性赤血球増加症と妊娠」</ref>。健康女性の妊娠と比べてリスクが高いことは否定は出来ないが、半数は生児を得ている。また、母体側も[[子癇|子癇前症]]4例、産褥期[[肺塞栓症]]が2例、産褥期[[血腫]]が1例とやはりリスクが高いことが伺える<ref name="三森"/>。妊娠を希望する場合および授乳を希望する場合には[[ヒドロキシカルバミド]] (商品名ハイドレア)は禁忌<ref>ブリストル・マイヤーズ株式会社・ハイドレア・添付文書 http://www.bms.co.jp/pdf/medical/tenbun/HD1001.pdf</ref>であり、瀉血と抗血小板剤を用い、慎重な観察下での十分な管理によるリスクコントロールが不可欠である<ref name="三森"/>。妊婦では血栓症リスクを減らすためにHtは36％未満にコントロールすることを薦める意見もあるが、使える薬剤の限られる妊婦では容易な目標ではない。低容量アスピリンは出産直前の期間以外では推奨されるが、妊婦にも使用可能なインターフェロンは副作用も多く意見は分かれている<ref name="シークレットp77-78">マリー E.『血液/腫瘍学シークレット』p.77-78</ref>。それ以外の薬剤、特に抗がん剤は難しい。
==歴史==
真性多血症は太古から存在していたと思われるが、医学界に初めて報告されたのは1892年Vasquezによるもので、1903年のOslerによる詳細な報告と合わせ、真性多血症は別名Vasquez-Osler病と呼ばれたこともあった（2010年現在ではほとんど使われない）<ref name="WHO分類第4版によるp30"/>。循環赤血球量が絶対的に増加する病態はそれ以降知られていたが、1951年Dameshekは慢性骨髄性白血病・本態性血小板血症・骨髄線維症と真性多血症がそれぞれ造血幹細胞レベルの以上で発症し細胞は分化能を失わず相互に病型移行することから、以上の4疾患を骨髄増殖性疾患（こつずいぞうしょくせいしっかん英名Myeloproliferative disease、略称MPD）として疾患群とする概念提唱し<ref name="WHO分類第4版によるp18-19"/><ref name="アトラスp178">阿部『造血器腫瘍アトラス』p178</ref>、2001年WHO基準では真性多血症を含むMPDはチロシンキナーゼの恒常的活性化による骨髄系造血細胞の1系統以上の自律的増加を本体とする病態と位置付けられ2005年に見つかったJAK2V617F変異やJAK2exon変異の発見がそれを裏付け、2008年WHOでは診断基準にJAK2遺伝子変異を診断基準に盛り込んだ<ref name="WHO分類第4版によるp18-19"/><ref name="アトラスp178"/>。
== 診断基準 ==
2008年WHO分類2008による診断基準<ref name="WHO分類第4版によるp33">押味『 WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学血液学』p33</ref>
真性多血症は、以下の大基準の1と2の両方を同時に満たす、もしくは大基準の1と小基準の2つ以上を同時に満たすことで診断される。
大基準
1.[[ヘモグロビン]]値(Hg) 男性18.5g/dl 女性16.5g/dl以上
もしくは以下の所見のいずれかが確認できる
*Hgもしくは[[ヘマトクリット|Ht]]が年齢、性別、居住地の高度（空気の薄さ）を考慮した基準値の99[[パーセンタイル値|％タイル値]]を超える<ref group="註">この場合は[[ヘモグロビン]](Hg)もしくは[[ヘマトクリット]](Ht)値が同じ条件の集団全体の中で少ないほうから並べて99％以内に入らないということである</ref>。
*Hgが男性で17g/dl、女性で15g/dl以上、かつ発症前の平均値より2g/dl以上の増加
*赤血球量が予測値の25％を超える。
2.JAK2V617F変異遺伝子、もしくは類似したJAK2遺伝子変異が存在する。
小基準
1. 骨髄において赤血球・白血球・血小板各系統の増生が認められる。
2. 血清エリスロポイエチン値が低値を示す。
3. 内因性の赤芽球コロニー形成がある。
== 旧診断基準 ==
2008年WHOにゆる診断基準が発表されるまで、いくつかの組織が診断基準を設けていたが、下記はPolycythemia vera study groupによって設けられ、一般的によく用いられた診断基準である<ref name="大阪市立大学"/>。
真性赤血球増加症の診断基準（National Polycythemia Vera Study Groupの診断基準）
#循環赤血球量の増加（男性≧36mL/kg、女性≧32mL/kg）
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上記[1＋2＋3]または[1＋2＋（4～7のうち2項目）]であれば、本症と診断する。
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=== 註釈 ===
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=== 出典 ===
{{Reflist}}
==参考文献==
書籍
* 押味和夫 監修『WHO分類第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学』中外医学社、2009年、ISBN 978-4-498-12525-4
* 浅野茂隆、池田康夫、内山卓 監修 『三輪血液病学』文光堂、2006年、ISBN 4-8306-1419-6
* 直江 知樹、他 編集『WHO血液腫瘍分類』医薬ジャーナル社、2010年、ISBN 978-4-7532-2426-5
* 阿部 達生 編集『造血器腫瘍アトラス』日本医事新報社、2009年、ISBN 978-4-7849-4081-3
* 東原 正明、須永 真司 編集『血液内科クリニカルスタンダード』文光堂、2008年、ISBN 978-4-8306-1421-7
*マーシャル・A.リクトマン、他 編『ウィリアムズ血液学マニュアル』奈良信雄訳、メディカル・サイエンス・インターナショナル、2003年、ISBN 4-89592-344-4
*マリー E.ウッド,ジョージ K.フィリップス編『血液/腫瘍学シークレット』奈良信雄監訳、メディカル・サイエンス・インターナショナル、2004年、ISBN 4-89592-375-4
論文
* 三森 徹、小松 則夫「真性赤血球増加症と妊娠」月刊誌『血液・腫瘍科』第55巻第4号、科学評論社、2007年10月、pp.393-398
* 磯部 泰司、小松 則夫「骨髄増殖性腫瘍に対する新規分子標的薬」『Annual Review 血液 2010』中外医学社、2010、p91-98
==関連項目==
*[[医学]]
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[[Category:血液疾患|しんせいたけつしよう]]
[[ca:Policitèmia vera]]
[[de:Polycythaemia vera]]
[[en:Polycythemia vera]]
[[es:Policitemia vera]]
[[eu:Eritrozitosi]]
[[fa:پلی سیتمی ورا]]
[[fr:Maladie de Vaquez]]
[[he:פוליציטמיה]]
[[lt:Eritrocitozė]]
[[nl:Polycythaemia vera]]
[[pl:Czerwienica prawdziwa]]
[[ru:Истинная полицитемия]]
[[sv:Polycytemia vera]]
[[szl:Prawo czerwjyńica]]
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