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'''フィブロネクチン'''（英:Fibronectin、FN、Fn、fn、FN1）は、巨大な[[糖タンパク質]]で、[[細胞接着分子]]である。[[ヒト]]由来や[[哺乳動物]]由来のフィブロネクチンがよく研究されている。以下は、主にヒト由来フィブロネクチンの知見である。[[単量体]]は2,146-2,325[[アミノ酸]][[残基]]からなり、[[分子量]]は210-250[[統一原子質量単位|kDa]]である<ref name="pmid2992939">{{cite journal |author=Kornblihtt AR, Umezawa K, Vibe-Pedersen K, Baralle FE |title=Primary structure of human fibronectin: differential splicing may generate at least 10 polypeptides from a single gene |journal=EMBO J. |volume=4 |issue=7 |pages=1755-9 |year=1985 |month=July |pmid=2992939 |pmc=554414 |doi= |url=}}</ref>。
細胞接着分子として、[[in vitro|イン・ビトロ]]（in vitro）で、細胞の[[細胞接着|接着]]、[[成長]]、{{仮リンク|移動|en|Cell migration}}、[[分化]]を促進することから、[[in vivo|イン・ビボ]]（in vivo）で、細胞の[[細胞外マトリックス]]への接着、[[結合組織]]の形成・保持、[[創傷]]治癒、[[胚発生]]での[[組織]]や[[器官]]の形態・区画の形成・維持など、脊椎動物の正常な生命機能を支える多くの機能があると考えられている<ref name="pmid12244123"/>。フィブロネクチンの[[遺伝子発現|発現]]異常、[[タンパク質分解|分解]]、器質化は、[[ガン]]や{{仮リンク|線維化|en|Fibrosis}}（線維症）をはじめとする多くの疾患の[[病理学|病理]]に関連している<ref name="pmid18451144">{{cite journal | author = Williams CM, Engler AJ, Slone RD, Galante LL, Schwarzbauer JE | title = Fibronectin expression modulates mammary epithelial cell proliferation during acinar differentiation | journal = Cancer research | volume = 68 | issue = 9 | pages = 3185-3192 | year = 2008 | month = May | pmid = 18451144 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-07-2673 | url = | pmc = 2748963 }}</ref>。
フィブロネクチンは、[[細胞膜]]上の[[受容体タンパク質]]である[[インテグリン]]と結合する。また、[[コラーゲン]]、[[フィブリン]]、ヘパラン硫酸[[プロテオグリカン]]（たとえばシンデカン）などと結合し、細胞外マトリックスを形成する<ref name="pmid12244123">{{cite journal | author = Pankov R, Yamada KM | title = Fibronectin at a glance | journal = Journal of cell science | volume = 115 | issue = Pt 20 | pages = 3861-3863 | year = 2002 | month = October | pmid = 12244123 | doi = 10.1242/jcs.00059 | url = }}</ref>。
== 分類 ==
フィブロネクチンは、[[血漿]]フィブロネクチン、細胞性フィブロネクチン、[[胎児性フィブロネクチン]]、単鎖フィブロネクチンの4種類がある。
*
*細胞性フィブロネクチン（cellular fibronectin、cFN）は、[[線維芽細胞]]をはじめとする種々の[[細胞]]で合成され、可溶性の二量体として細胞外に分泌された後、培養細胞表面や動物組織（[[結合組織]]など）に[[細胞外マトリックス]]として不溶性の[[多量体]]糖タンパク質として沈着する。
*[[胎児性フィブロネクチン]]（fetal fibronectin、fFN）は、[[胎児]]細胞が合成し、可溶性の[[二量体]]として[[羊水]]中に存在する。
*単鎖フィブロネクチン（single-chain fibronectin）は、Ｃ末端近くの2個の[[システイン]]部分を欠くのでS–S 結合（[[ジスルフィド]]結合）ができず、単鎖になるフィブロネクチンである。「V領域」や「モジュール」とはなにかを後で解説するが、14番目と15番目の間のV領域（可変領域）、III型モジュールの15番目、I型モジュールの10番目、これら3つのモジュールを[[選択的スプライシング]]で同時に欠く単鎖フィブロネクチン分子として、1996年、ウマ軟骨組織に見つかった<ref name="pmid8702559">{{cite journal |author=MacLeod JN, Burton-Wurster N, Gu DN, Lust G |title=Fibronectin mRNA splice variant in articular cartilage lacks bases encoding the V, III-15, and I-10 protein segments |journal=J. Biol. Chem. |volume=271 |issue=31 |pages=18954-18960 |year=1996 |month=August |pmid=8702559 |doi= |url=}}</ref><ref name="pmid9106156">{{cite journal |author=Burton-Wurster N, Lust G, Macleod JN |title=Cartilage fibronectin isoforms: in search of functions for a special population of matrix glycoproteins |journal=Matrix Biol. |volume=15 |issue=7 |pages=441-454 |year=1997 |month=March |pmid=9106156 |doi= |url=}}</ref>。2001年、C末端側の半分がなく、単量体分子量が上記の半分で多量体にならない独特な単鎖フィブロネクチンが[[ゼブラフィッシュ]]（zebrafish）に見つかり<ref name="pmid11478847">{{cite journal |author=Zhao Q, Liu X, Collodi P |title=Identification and characterization of a novel fibronectin in zebrafish |journal=Exp. Cell Res. |volume=268 |issue=2 |pages=211-219 |year=2001 |month=August |pmid=11478847 |doi=10.1006/excr.2001.5291 |url=}}</ref>、マウスやヒトにも見つかった<ref name="pmid14614986">{{cite journal |author=Liu X, Zhao Q, Collodi P |title=A truncated form of fibronectin is expressed in fish and mammals |journal=Matrix Biol. |volume=22 |issue=5 |pages=393-396 |year=2003 |month=September |pmid=14614986 |doi= |url=}}</ref>。なお、ゼブラフィッシュは、血漿フィブロネクチンも別にある<ref name="pmid15749003">{{cite journal |author=Sun L, Zou Z, Collodi P, Xu F, Xu X, Zhao Q |title=Identification and characterization of a second fibronectin gene in zebrafish |journal=Matrix Biol. |volume=24 |issue=1 |pages=69-77 |year=2005 |month=February |pmid=15749003 |doi=10.1016/j.matbio.2004.12.002 |url=}}</ref>。
単鎖フィブロネクチンは、研究報告が少ないので、本記事では、例外的に扱い、以下の記述では対象外とした。
フィブロネクチンの[[遺伝子]]は1つだが、フィブロネクチン[[mRNA前駆体]]は[[選択的スプライシング]]を受け数十種類ある。従って、[[翻訳 (生物学)|翻訳]]されたフィブロネクチン・タンパク質{{仮リンク|アイソフォーム|en|Protein isoform}}（一部だけが異なるタンパク質）は数十種類になる。このことで、[[一次構造]]の異なる上記4種類のフィブロネクチン分子が造られる。選択的スプライシングによる数十種類のアイソフォーム、さらに、付加する糖鎖の多様性を考慮すれば、微妙に異なるたくさんのフィブロネクチン分子が存在し、生体内での機能が微妙に調節されていると思われる。
== 発見 ==
フィブロネクチンは「血液凝固」の研究分野、「細胞がん化」の研究分野の2つの研究分野で別々に発見され、さらに、「細胞接着分子」の研究分野でも探索されていた。タンパク質が同定され、求めていた分子が同一であることがわかり、研究分野が統合された。
=== １．血液凝固関連タンパク質として ===
[[血液]]凝固の[[生化学]]的研究は、19世紀に開始され20世紀にはいろいろな[[凝固・線溶系]]因子が発見された。
1948年、[[アメリカ合衆国|米国]]のモリソン（P.R. Morrison）は、[[凝固・線溶系]]・[[タンパク質]]の1つを発見し、低温(４℃)で沈殿し、高温（37℃）で溶けることから、寒冷不溶性グロブリン（cold insoluble globulin：CIg、シーアイジーと読む）と命名した<ref>{{cite journal |author= Morrison,P.R., J.T. Edsall, and S.G. Miller. | year = 1948| month = | title = Preparation and properties of serum and plasma proteins. XIII. The separation of purified fibrinogen from fraction I of human plasma. | url = | journal = J. Am. Chem. Soc. | volume = 70 | issue = | pages = 3103-3108 | pmid = |PMCID= | doi = }}</ref>。
寒冷不溶性グロブリンは、22年後の1970年に精製され、タンパク質としての性状が報告された。[[抗体]]も作成され、[[血漿]]中濃度は0.3㎎/mlだが、[[血清]]中濃度が0.2㎎/mlなので、凝固に伴って減少する、つまり、血液凝固因子だろうと推察された<ref name="pmid4097343">{{cite journal |author= Mosesson MW, Umfleet RA. | year = 1970| month = Nov | title = The cold-insoluble globulin of human plasma. I. Purification, primary characterization, and relationship to fibrinogen and other cold-insoluble fraction components. | url = | journal = J Biol Chem. | volume = 245 | issue = 21 | pages = 5728-5736 | pmid =4097343 |PMCID= | doi = }}</ref>。
数年後の1978年、寒冷不溶性グロブリンは、フィブロネクチンという名称に統合された。
=== ２．がん化関連タンパク質として ===
1970年代前半、細胞の[[がん]]化は、細胞表面の糖やタンパク質の変化と関係しているのではないかと想定され、多くの研究者が研究を開始した。1973年、欧米のいくつかの研究室が、独立に、後にフィブロネクチンと呼ばれるタンパク質を発見した。
*[[1973年]]、英国 [[:en:Imperial Cancer Research Fund|王立がん研究基金]] の[[リチャード・ハインズ]]（Richard O. Hynes）は、1972年に開発された細胞表面タンパク質標識法をハムスターの継代培養細胞に応用し、正常細胞とがん細胞の細胞表面のタンパク質を比較した。すると、正常細胞は細胞のがん化に伴い分子量230ｋＤの巨大なタンパク質が欠損することを発見した。これを、「巨大で，細胞外にある，がん化感受性のタンパク質（large external transformation sensitive protein）」と命名し、頭文字をとって「LETS protein（レッツ・タンパク質）」と呼んだ<ref>{{cite journal |author= Hynes RO | year = 1973| month = Nov | title = Alteration of cell-surface proteins by viral transformation and by proteolysis | url = | journal = Proc Natl Acad Sci U S A | volume = 70 | issue = 11 | pages = 3170-3174 | pmid = 4361679 |PMCID= PMC427194 | doi = }}</ref>。
*1973年、[[ワシントン大学 (ワシントン州)|ワシントン大学]]の[[箱守仙一郎]]（はこもり せんいちろう、[http://www.glyconex.com.tw/upfile/editor/images/Hakomori%2013%20crop.jpg 写真]、[[米国科学アカデミー]]会員、1929年－）は、細胞表面の糖タンパク質標識法を自分で開発し、細胞の[[がん]]化に伴う細胞表面の糖タンパク質の変化を調べた。その結果、[[がん]]化に伴い細胞表面から消失する[[糖タンパク質]]を発見し「ガラクトプロテインa（galactoprotein a）」と命名した<ref name="pmc4272308">{{cite journal |author=Gahmberg CG, Hakomori S. |title=Altered Growth Behavior of Malignant Cells Associated with Changes in Externally Labeled Glycoprotein and Glycolipid |journal= Proc Natl Acad Sci U S A |volume=70 |issue= 12 Pt 1-2|pages=3329-3333|year=1973|month= Dec |pmid= |pmc= 4272308|doi= |url=}}</ref>。
*1973年、[[フィンランド]]・[[ヘルシンキ大学]]のヴァヘーリ（A. Vaheri）と[[エルキ・ルースラーティ]]は、[[ニワトリ]][[線維芽細胞]]の[[抗体]]を用いて、[[細胞]]表面にある新しい[[抗原]]・[[タンパク質]]を発見した<ref>{{cite journal |author= Ruoslahti E, Vaheri A, Kuusela P, Linder E | year = 1973| month = Oct | title = Fibroblast surface antigen: a new serum protein | url = | journal = Biochim Biophys Acta | volume = 322 | issue = 2 | pages = 352-358 | pmid = 4203032|PMCID= | doi = }}</ref>。「線維芽細胞（fibroblast）の細胞表面（surface）にある抗原（antigen）」に因んで、このタンパク質を「線維芽細胞表面抗原（fibroblast surface antigen：SFA）」と命名した。翌年、「線維芽細胞表面抗原」は細胞の[[がん]]化に伴い細胞表面から消失する[[糖タンパク質]]だということを発見した<ref name="pmc4272308">{{cite journal |author=Vaheri, A., and E. Ruoslahti. |title=Disappearance of a major cell-type specific surface glycoprotein antigen (SF) after transformation of fibroblasts by Rous sarcoma virus. |journal= Int. J. Cancer. |volume=13 |issue= |pages=579-3|year=1974|month= |pmid= |pmc= |doi= |url=}}</ref>。さらに翌・1975年、「線維芽細胞表面抗原」は寒冷不溶性グロブリンと同じタンパク質であることを証明した<ref name="">{{cite journal |author=E. Ruoslahti., and Vaheri, A. |title=Interaction of soluble fibroblast surface antigen with fibrinogen and fibrin. Identity with cold insoluble globulin of human plasma. |journal= J Exp Med |volume=141 |issue= |pages=497-|year=1975|month= |pmid= |pmc= |doi= |url=}}</ref>。
*1974年、米国・[[オレゴン大学]]の[[ケネス・ヤマダ]]（K.M. Yamada、[[三世 (日系人)]]、[https://www.nidcr.nih.gov/NR/rdonlyres/A64103B5-4CDA-4852-A5B5-9A5D2A5EC808/19142/KYamada_188px.jpeg 写真]）は[[ニワトリ]][[線維芽細胞]]の細胞表面の主要な糖タンパク質を、生化学的実験に耐える量の数十μgを精製し、「細胞表面タンパク質（cell surface protein：CSP）」と命名した<ref name="pmc433800">{{cite journal |author=Yamada KM, Weston JA |title=Isolation of a major cell surface glycoprotein from fibroblasts |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=71 |issue=9 |pages=3492-3496 |year=1974 |month=September |pmid=4530317 |pmc=433800 |doi= |url=}}</ref>。「細胞表面タンパク質（CSP）」は、「レッツ・タンパク質」、「ガラクトプロテインa」「線維芽細胞表面抗原」と同一分子だった。
*同時期、他の研究者も、同等のタンパク質を発見し、「Z-プロテイン」、「L1バンドタンパク質」、「バンドⅠタンパク質」などと命名した。
数年後の1978年、これらは、フィブロネクチンという名称に統合された。
=== ３．細胞接着分子として ===
1940年代に確立した動物[[細胞培養]]法では、アミノ酸、糖、[[pH]][[緩衝液]]成分、[[ビタミン]]、無機塩類などの合成[[培地]]に、10％程度の動物血清（[[ウシ胎児血清]]を多用）を添加し、培地としていた。動物血清を添加しないと、動物細胞は増殖できなかった。動物血清は、細胞増殖因子の供給、pH緩衝作用、細胞傷害因子の中和などの役割を果たすが、細胞接着分子の供給もその１つである。というのは、多くの動物細胞は、培養容器の底に接着し伸展なければ増殖できない。[[培養細胞]]のこの性質は足場依存性（anchorage dependence）と呼ばれている。
細胞接着を担う因子は、撒かれた細胞が培養容器の底に接着し増殖すれば、自分で合成・分泌する場合もある（線維芽細胞など）。しかし、撒かれたばかりの細胞は自分ではもっていないので、培地として加える動物血清の中の細胞接着分子に依存して培養容器の底に接着する。
動物細胞培養に用いる動物血清は、様々な[[成長因子]]や[[ホルモン]]が含まれ、微量成分は正確には不明であり、製品にばらつきがでる。研究目的によっては問題が生じる。さらに、動物血清の供給量に限界があるため高価である。それで、[[アメリカ合衆国|米国]]の{{仮リンク|ゴードン・サト－|en|Gordon H. Sato}}（Gordon H. Sato、[http://www.sivb.org/InVitroReport/IVRs/38-1/GordonSato.jpg 写真]、1927年－、[[二世 (日系人)]]、[[米国科学アカデミー]]会員）を中心に、1970年代から、動物血清中の有効成分を生化学的に同定し、合成培地に添加することで、細胞を増殖させる無血清培養法が模索されていた。
その流れの中で、動物血清中の細胞接着分子を同定する研究が行なわれた。しかし、細胞接着分子を同定する前の1976年頃、血清中のフィブロネクチンに細胞接着活性があることが発見され、血清中の細胞接着分子の探索は途中で終わってしまった。
=== 細胞接着活性の発見 ===
フィブロネクチンの[[細胞接着]]活性は、欧米のいくつかの研究室が、独立に同時に発見した。代表例をあげると、1976年、米国・[[NIH]]・[[国立がん研究所]]に移籍していた[[ケネス・ヤマダ]]（K.M. Yamada）がフィブロネクチンの[[細胞接着]]活性を発見した<ref name="pmid177979">{{cite journal |author= Yamada KM, Yamada SS, Pastan I. | year = 1976| month = Apr | title = Cell surface protein partially restores morphology, adhesiveness, and contact inhibition of movement to transformed fibroblasts | url = | journal = Proc Natl Acad Sci U S A | volume = 73 | issue = 4| pages = 1217-1221 | pmid = 177979 |PMCID= PMC430233 | doi = }}</ref>。1978年、総説にまとめている<ref name="pmid=357987">{{cite journal |author=Yamada KM, Olden K |title=Fibronectins--adhesive glycoproteins of cell surface and blood |journal=Nature |volume=275 |issue=5677 |pages=179-184 |year=1978 |month=September |pmid=357987 |doi= |url=}}</ref> 。
細胞接着活性の発見とその簡便・容易な定量法の確立で、以後、フィブロネクチンは[[細胞接着分子]]（細胞接着性糖タンパク質、細胞接着タンパク質など）と総称されるようになる。さらに、その後、[[ラミニン]]、[[ビトロネクチン]]など、フィブロネクチン以外の[[細胞接着分子]]がたくさん発見されていく。そして、実は、培養細胞の足場依存性（anchorage dependence）を支える動物血清中の細胞接着分子は、現在、主に[[ビトロネクチン]]だと考えられている（あるいはビトロネクチン＋フィブロネクチンの両方）。
=== 胎児性フィブロネクチン ===
1976年、細胞性フィブロネクチンや血漿フィブロネクチンと少し異なるフィブロネクチンが[[羊水]]中に見つかり、羊水フィブロネクチン(amniotic fluid fibronectin)と命名された<ref name="pmc2110185">{{cite journal |author=Crouch E, Balian G, Holbrook K, Duksin D, Bornstein P. |title=Amniotic fluid fibronectin. Characterization and synthesis by cells in culture |journal= J Cell Biol |volume=78 |issue= 3|pages=701-715|year=1978|month= Sep |pmid= |pmc= 2110185|doi= |url=}}</ref>。後に[[胎児性フィブロネクチン]]と呼ばれるフィブロネクチンである。
=== フィブロネクチンへと名称統合 ===
1976年、ヴァヘーリ（A. Vaheri）と[[エルキ・ルースラーティ]]は、「線維芽細胞表面抗原（fibroblast surface antigen：SFA）」を、現在使用されている名称の「フィブロネクチン（fibronectin）」と改名した<ref>{{cite journal |author= Kuusela P, Ruoslahti E, Engvall E, Vaheri A | year = 1976| month = Aug | title = Immunological interspecies cross-reactions of fibroblast surface antigen (fibronectin) | url = | journal = Immunochemistry | volume = 13 | issue = 8 | pages = 639-642 | pmid = 61165 |PMCID= | doi = }}</ref>。名称の由来は、ラテン語の「fibra」（英語のfiber、つまり、線維）とラテン語の「nectere」（英語のconnect、link、つまり、結合する）を一緒にした造語である。名称の意図は、[[細胞外マトリックス]]の「線維」性高分子である[[コラーゲン]]や[[フィブリン]]に「結合する」タンパク質ということだ。
「フィブロネクチン（fibronectin）」という名称は、この分野の研究者にすぐに受け入れられ、普及した。1978年以降、多くの研究者は、「寒冷不溶性グロブリン」、「レッツ・タンパク質」、「ガラクトプロテインa」、「線維芽細胞表面抗原」、「細胞表面タンパク質（CSP）」、他の呼称の相当分子を、フィブロネクチンと呼んだ。
== 存在 ==
ヒトを例に存在部位を示す。
*細胞。[[線維芽細胞]]と[[肝細胞]]が典型的な合成細胞だが、未分化[[軟骨細胞]]、[[筋細胞]]、[[好中球]]、[[マクロファージ]]、[[シュワン細胞]]、[[ケラチノサイト]]、[[上皮細胞]]などほとんどすべての細胞がフィブロネクチンを合成し細部外に分泌する。[[神経細胞]]、[[神経堤細胞]]などは合成しない。
*体液中。[[血漿]]中に約0.3㎎/ml、[[血清]]中に約0.2㎎/ml。ただし、細胞培養に用いるウシ胎児血清では約0.03㎎/mlと成牛血清の1/10の濃度である。[[精液]]には血漿の数倍の高濃度で存在し、[[羊水]]には約0.08㎎/mlの濃度で存在する。健常人の関節の[[滑液]]に約0.15㎎/mlある。[[慢性関節リウマチ]]になるとその倍の濃度になる。尿、乳、唾液、眼の水様体、脳脊髄液などには数μg/mlの低濃度であるが存在する。
*器官・組織レベル。体液（上記）と、腎、脳、筋肉、軟骨などほぼすべての器官の結合組織や基底膜に存在する。
生物種による分布では、ヒトはもちろん、[[哺乳動物]]、[[鳥類]]、[[両生類]]、[[魚類]]、[[は虫類]]に存在する。[[無脊椎動物]]の[[ショウジョウバエ]]、[[ウニ]]、にも見つかっている。[[海綿]]も報告されているが、データは充分ではない<ref name=pmid8375610>{{cite journal |author=Har-el R, Tanzer ML |title=Extracellular matrix. 3: Evolution of the extracellular matrix in invertebrates |journal=FASEB J. |volume=7 |issue=12 |pages=1115-23 |year=1993 |month=September |pmid=8375610 |doi= |url=http://www.fasebj.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8375610}}</ref>。[[単細胞生物]]（含・[[原生動物]]）、[[原核生物]]（含・[[細菌]]）、[[植物]]には見つかっていない。
== 結合分子 ==
フィブロネクチンは、たくさんのタンパク質と結合する。
*第一群：細胞表面タンパク質
** [[細胞膜]]上の[[受容体タンパク質]]である[[インテグリン]]と結合する。
** リンパ球の細胞表面タンパク質・[[CD44]]。フィブロネクチンのヘパリン結合ドメインに結合する<ref name=pmid1730778>{{cite journal | quotes = yes |last=Jalkanen |first=S |authorlink= |coauthors=Jalkanen M |year=1992|month=Feb. |title=Lymphocyte CD44 binds the COOH-terminal heparin-binding domain of fibronectin |journal=J. Cell Biol. |volume=116 |issue=3 |pages=817-825 |publisher= |location = UNITED STATES| issn = 0021-9525| pmid = 1730778 | bibcode = | oclc =| id = | url = | language = | format = | accessdate = | laysummary = | laysource = | laydate = | quote = | doi = 10.1083/jcb.116.3.817 | pmc = 2289325 }}</ref>。
*第二群：[[細胞外マトリックス]]を形成する生体高分子
** 各型の[[コラーゲン]](その変性物の[[ゼラチン]]）、[[コラーゲン|VII型コラーゲン]]<ref name=pmid7963647>{{cite journal | quotes = yes |last=Lapiere |first=J C |authorlink= |coauthors=Chen J D, Iwasaki T, Hu L, Uitto J, Woodley D T |year=1994|month=Nov. |title=Type VII collagen specifically binds fibronectin via a unique subdomain within the collagenous triple helix |journal=J. Invest. Dermatol. |volume=103 |issue=5 |pages=637-641 |publisher= |location = UNITED STATES| issn = 0022-202X| pmid = 7963647 | bibcode = | oclc =| id = | url = | language = | format = | accessdate = | laysummary = | laysource = | laydate = | quote = | doi = 10.1111/1523-1747.ep12398270 }}</ref><ref name=pmid9169408>{{cite journal | quotes = yes |last=Chen |first=M |authorlink= |coauthors=Marinkovich M P, Veis A, Cai X, Rao C N, O'Toole E A, Woodley D T |year=1997|month=Jun. |title=Interactions of the amino-terminal noncollagenous (NC1) domain of type VII collagen with extracellular matrix components. A potential role in epidermal-dermal adherence in human skin |journal=J. Biol. Chem. |volume=272 |issue=23 |pages=14516-14522 |publisher= |location = UNITED STATES| issn = 0021-9258| pmid = 9169408 | bibcode = | oclc =| id = | url = | language = | format = | accessdate = | laysummary = | laysource = | laydate = | quote = | doi = 10.1074/jbc.272.23.14516 }}</ref>
** [[テネイシン]]<ref name=pmid7499434>{{cite journal | quotes = yes |last=Chung |first=C Y |authorlink= |coauthors=Zardi L, Erickson H P |year=1995|month=Dec. |title=Binding of tenascin-C to soluble fibronectin and matrix fibrils |journal=J. Biol. Chem. |volume=270 |issue=48 |pages=29012-29017 |publisher= |location = UNITED STATES| issn = 0021-9258| pmid = 7499434 | bibcode = | oclc =| id = | url = | language = | format = | accessdate = | laysummary = | laysource = | laydate = | quote = | doi = 10.1074/jbc.270.48.29012 }}</ref>
** [[フィブリン]]
** [[ヘパリン]]、[[ヘパラン硫酸]][[プロテオグリカン]]（たとえばシンデカン）
*第三群：細菌・ウイルス
** [[黄色ブドウ球菌]](''Staphylococcus aureus'')。細胞壁にフィブロネクチン結合因子がある<ref name=pmid23507884>{{cite journal |author=Ribeiro M, Monteiro FJ, Ferraz MP |title=Infection of orthopedic implants with emphasis on bacterial adhesion process and techniques used in studying bacterial-material interactions |journal=Biomatter |volume=2 |issue=4 |pages=176-194 |year=2012 |pmid=23507884 |pmc=3568104 |doi=10.4161/biom.22905 |url=}}</ref>。
** 表皮ブドウ球菌(''Staphylococcus epidermidis'')。
** ボレリア(''Borrelia hermsii'')。[[スピロヘータ]]の一種で、[[ライム病]]の病原体<ref name=pmid23658828>{{cite journal |author=Brenner C, Bomans K, Habicht J, Simon MM, Wallich R |title=Mapping the ligand-binding region of Borrelia hermsii fibronectin-binding protein |journal=PLoS ONE |volume=8 |issue=5 |pages=e63437 |year=2013 |pmid=23658828 |pmc=3642150 |doi=10.1371/journal.pone.0063437 |url=}}</ref>。
** [[腸球菌]]の''Enterococcus faecalis''<ref name=pmid22782954>{{cite journal |author=Torelli R, Serror P, Bugli F, ''et al.'' |title=The PavA-like fibronectin-binding protein of Enterococcus faecalis, EfbA, is important for virulence in a mouse model of ascending urinary tract infection |journal=J. Infect. Dis. |volume=206 |issue=6 |pages=952-960 |year=2012 |month=September |pmid=22782954 |doi=10.1093/infdis/jis440 |url=}}</ref>。
** [[レトロウイルス]]の[[ エンベロープ(ウイルス)|エンベロープ]]タンパク質<ref name=pmid11249666>{{cite journal |author=Pollok KE, Williams DA |title=Facilitation of retrovirus-mediated gene transfer into hematopoietic stem and progenitor cells and peripheral blood T-lymphocytes utilizing recombinant fibronectin fragments |journal=Curr. Opin. Mol. Ther. |volume=1 |issue=5 |pages=595-604 |year=1999 |month=October |pmid=11249666 |doi= |url=}}</ref>。
*第四群：血液凝固
** [[フィブリノーゲン]]<ref name=pmid12069579>{{cite journal |author=Makogonenko E, Tsurupa G, Ingham K, Medved L |title=Interaction of fibrin(ogen) with fibronectin: further characterization and localization of the fibronectin-binding site |journal=Biochemistry |volume=41 |issue=25 |pages=7907-13 |year=2002 |month=June |pmid=12069579 |doi= |url=http://dx.doi.org/10.1021/bi025770x}}</ref>
** [[第XIII因子]]<ref name=pmid6113168>{{cite journal |author=McDonagh RP, McDonagh J, Petersen TE, Thogersen HC, Skorstengaard K, Sottrup-Jensen L, Magnusson S, Dell A, Morris HR |title=Amino acid sequence of the factor XIIIa acceptor site in bovine plasma fibronectin |journal=FEBS Lett. |volume=127 |issue=2 |pages=174-8 |year=1981 |month=May |pmid=6113168 |doi= |url=}}</ref>
*第五群：その他
** [[リポタンパク質(a)]]<ref name=pmid2531657>{{cite journal | quotes = yes |last=Salonen |first=E M |authorlink= |coauthors=Jauhiainen M, Zardi L, Vaheri A, Ehnholm C |year=1989|month=Dec. |title=Lipoprotein(a) binds to fibronectin and has serine proteinase activity capable of cleaving it |journal=EMBO J. |volume=8 |issue=13 |pages=4035-4040 |publisher= |location = ENGLAND| issn = 0261-4189| pmid = 2531657 | bibcode = | oclc =| id = | url = | language = | format = | accessdate = | laysummary = | laysource = | laydate = | quote = | pmc = 401578 }}</ref>
** [[インスリン様成長因子結合タンパク質|インスリン様成長因子結合タンパク質3]]（IGFBP3）<ref name=pmid12127836>{{cite journal | quotes = yes |last=Martin |first=J A |authorlink= |coauthors=Miller B A, Scherb M B, Lembke L A, Buckwalter J A |year=2002|month=Jul. |title=Co-localization of insulin-like growth factor binding protein 3 and fibronectin in human articular cartilage |journal=Osteoarthr. Cartil. |volume=10 |issue=7 |pages=556-63 |publisher= |location = England| issn = 1063-4584| pmid = 12127836 | bibcode = | oclc =| id = | url = | language = | format = | accessdate = | laysummary = | laysource = | laydate = | quote = | doi = 10.1053/joca.2002.0791 }}</ref><ref name=pmid11344214>{{cite journal | quotes = yes |last=Gui |first=Y |authorlink= |coauthors=Murphy L J |year=2001|month=May. |title=Insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-3 (IGFBP-3) binds to fibronectin (FN): demonstration of IGF-I/IGFBP-3/fn ternary complexes in human plasma |journal=J. Clin. Endocrinol. Metab. |volume=86 |issue=5 |pages=2104-10 |publisher= |location = United States| issn = 0021-972X| pmid = 11344214 | bibcode = | oclc =| id = | url = | language = | format = | accessdate = | laysummary = | laysource = | laydate = | quote = | doi = 10.1210/jc.86.5.2104 }}</ref>。[[インスリン様成長因子]]-I（IGF-I）は、血液中の濃度が高いほど、[[前立腺がん]]、[[乳がん]]、[[大腸がん]]のリスクが高くなる。インスリン様成長因子結合タンパク質-3（IGFBP-3）は、血液中でIGF-I、IGF-IIに結合している。
**組織[[タンパク質-グルタミンγ-グルタミルトランスフェラーゼ|トランスグルタミナーゼ(transglutaminase, TGase)]]
**[[LDL受容体|LDL（低比重リポタンパク質）受容体]] (LRP、low density lipoprotein receptor related protein)<ref name=pmid11867643>{{cite journal |author=Salicioni AM, Mizelle KS, Loukinova E, Mikhailenko I, Strickland DK, Gonias SL |title=The low density lipoprotein receptor-related protein mediates fibronectin catabolism and inhibits fibronectin accumulation on cell surfaces |journal=J. Biol. Chem. |volume=277 |issue=18 |pages=16160-6 |year=2002 |month=May |pmid=11867643 |doi=10.1074/jbc.M201401200 |url=}}</ref>。
**{{仮リンク|ジペプチジル・ペプチダーゼ|en|Dipeptidyl-peptidase IV family}}IV (DPP-IV、CD26)。ジペプチジル・ペプチダーゼIVは、細胞表面膜に組み込まれた110[[統一原子質量単位|kDa]]の[[酵素]]・タンパク質である。二量体が活性型で、血液中にも存在する。細胞表面膜のジペプチジル・ペプチダーゼIVがフィブロネクチンに結合する<ref name=pmid2573346>{{cite journal |author=Piazza GA, Callanan HM, Mowery J, Hixson DC |title=Evidence for a role of dipeptidyl peptidase IV in fibronectin-mediated interactions of hepatocytes with extracellular matrix |journal=Biochem. J. |volume=262 |issue=1 |pages=327-34 |year=1989 |month=August |pmid=2573346 |pmc=1133264 |doi= |url=}}</ref><ref name=pmid9727044>{{cite journal |author=Cheng HC, Abdel-Ghany M, Elble RC, Pauli BU |title=Lung endothelial dipeptidyl peptidase IV promotes adhesion and metastasis of rat breast cancer cells via tumor cell surface-associated fibronectin |journal=J. Biol. Chem. |volume=273 |issue=37 |pages=24207-15 |year=1998 |month=September |pmid=9727044 |doi= |url=}}</ref><ref name=pmid12716896>{{cite journal |author=Cheng HC, Abdel-Ghany M, Pauli BU |title=A novel consensus motif in fibronectin mediates dipeptidyl peptidase IV adhesion and metastasis |journal=J. Biol. Chem. |volume=278 |issue=27 |pages=24600-7 |year=2003 |month=July |pmid=12716896 |doi=10.1074/jbc.M303424200 |url=}}</ref>。
**{{仮リンク|テトラスパニン|en|Tetraspanin}}の１つ {{仮リンク|CD9|en|CD9}}<ref name=pmid12068019 >{{cite journal |author=Longhurst CM, Jacobs JD, White MM, ''et al.'' |title=Chinese hamster ovary cell motility to fibronectin is modulated by the second extracellular loop of CD9. Identification of a putative fibronectin binding site |journal=J. Biol. Chem. |volume=277 |issue=36 |pages=32445-52 |year=2002 |month=September |pmid=12068019 |doi=10.1074/jbc.M204420200 |url=}}</ref>。テトラスパニンは細胞膜貫通タンパク質で、多細胞体制のほとんどの真核細胞にある。細胞間情報伝達、細胞膜融合など関係しているが役割は不明。
== 構造 ==
フィブロネクチンの構造を階層構造で理解するとわかりやすい。フィブロネクチンの階層構造は、[[遺伝子]] → [[エクソン]]（[[選択的スプライシング]]） → [[塩基配列]] → [[一次構造]]（[[翻訳後修飾]]の[[糖鎖付加]]） → モジュール構造 → [[タンパク質ドメイン|ドメイン]]構造 → 多量体である。
[[File:FN dimer.JPG|thumb|500px|図1．フィブロネクチンのヘテロ二量体構造。図2、図3と対比]]
血漿フィブロネクチン、細胞性フィブロネクチン、胎児性フィブロネクチンの3種とも、[[単量体]]は2,146-2,325[[アミノ酸]][[残基]]からなり、[[分子量]]は210-250[[統一原子質量単位|kDa]]である<ref name="pmid2992939">{{cite journal |author=Kornblihtt AR, Umezawa K, Vibe-Pedersen K, Baralle FE |title=Primary structure of human fibronectin: differential splicing may generate at least 10 polypeptides from a single gene |journal=EMBO J. |volume=4 |issue=7 |pages=1755-9 |year=1985 |month=July |pmid=2992939 |pmc=554414 |doi= |url=}}</ref>。血漿フィブロネクチンと胎児性フィブロネクチンはヘテロ二量体で分子量は約440kDa、細胞性フィブロネクチンはさらに巨大な多量体である。
ヘテロ二量体のポリペプチドをＡ鎖とＢ鎖とすると、Ｃ末端近くの2個の[[システイン]]がS–S 結合（[[ジスルフィド]]結合）を介してＡ鎖とＢ鎖は結合している（図1）。A鎖とB鎖の一次構造はほとんど同じだが、B鎖の分子量は少し小さく、A鎖の一部が欠失している。
=== 一次構造・塩基配列 ===
1983年、[[デンマーク]]・[[オーフス大学]]のトーベン・ピ－ターセン（Torben E. Petersen、[http://pure.au.dk/portal/files/45837308/torben_ellebaek_petersen.JPG 写真]）<ref> [http://pure.au.dk/portal/en/persons/id(1b62ace2-97a9-44d3-84c7-06998f1d93f6).html Torben Ellebak Petersen - Research - Aarhus University](英語)、2014年3月23日閲覧</ref>らは、単量体[[分子量]]210-250[[統一原子質量単位|kDa]]のフィブロネクチンを、[[タンパク質化学]]の手法で[[一次構造]]を解析し、まだ半分（当時の推定[[アミノ酸]][[残基]]数1,880個の内、911個）しか解析が終わっていなかったが、論文として発表した<ref name="pmc393325">{{cite journal |author=Petersen TE, Thogersen HC, Skorstengaard K, Vibe-Pedersen K, Sahl P, Sottrup-Jensen L, Magnusson S. |title= Partial primary structure of bovine plasma fibronectin: three types of internal homology.|journal= Proc Natl Acad Sci U S A |volume=80 |issue= |pages=137-141|year=1983|month= Jan |pmid=6218503 |pmc= 393325|doi= |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC393325/pdf/pnas00627-0152.pdf}}</ref>。3年後の1986年、ようやく、全[[一次構造]]を発表した<ref name="pmid3780752">{{cite journal |author=Skorstengaard K, Jensen MS, Sahl P, Petersen TE, Magnusson S. |title= Complete primary structure of bovine plasma fibronectin.|journal= Eur J Biochem. |volume=161 |issue= 2|pages=441-453|year=1986|month= Dec |pmid=3780752 |pmc= |doi= |url=}}</ref>。、
解析が半分しか終わっていないのに1983年に論文を発表したのは、前年、米国の研究室が[[タンパク質化学]]の手法で[[一次構造]]の一部発表していたこともある<ref name="pmid=7059179">{{cite journal |author=Pande H, Shively JE |title=NH2-terminal sequences of DNA-, heparin-, and gelatin-binding tryptic fragments from human plasma fibronectin |journal=Arch. Biochem. Biophys. |volume=213 |issue=1 |pages=258-65 |year=1982 |month=January |pmid=7059179 |doi= |url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0003-9861(82)90460-X}}</ref>。そして、さらに重要なのは、その頃、簡便・迅速な[[DNAシークエンシング]]から一次構造を決定する手法が世界の研究室に導入され始めていたためである。つまり、フィブロネクチンの一次構造解明は、1983年頃、激しい競争下の先陣争いの最中だった。
そしてついに、1985年、英国の[[オックスフォード大学]]のフランシスコ・バラレ（Francisco E.Baralle）研究室がフィブロネクチンの一次構造を発表した<ref name="pmid2992939"></ref>。
=== ドメイン構造 ===
フィブロネクチンの階層構造の一部を再掲すると、「一次構造（翻訳後修飾の糖鎖付加） → モジュール構造 → ドメイン構造」だが、 モジュール構造の前にドメイン構造を理解した方がわかりやすいので、ドメイン構造を先に書く。
1981年、スイスのエンゲル（Engel J）がドイツのティンプル（Timpl R）らと共同で、[[透過型電子顕微鏡]]のロータリーシャドウイング法で個々のフィブロネクチン分子を観察することに成功した。フィブロネクチン分子1つは、全体にVの形をとり、長さ約130 nmの糸で太さ2-3 nmだが、長軸に沿ってところどころ曲がっていた（[http://nethingham.org/FN2009/figs/em.htm 写真]）<ref name="pmid=6795355">{{cite journal |author=Engel J, Odermatt E, Engel A, ''et al.'' |title=Shapes, domain organizations and flexibility of laminin and fibronectin, two multifunctional proteins of the extracellular matrix |journal=J. Mol. Biol. |volume=150 |issue=1 |pages=97-120 |year=1981 |month=July |pmid=6795355 |doi= |url=}}</ref>。
プロテアーゼ処理断片、電子顕微鏡像、断片の結合活性という別々の研究手法の結果は、どれも、フィブロネクチン分子はいくつかの構造的・機能的[[ドメイン]]がじゅず玉のように直線的につながっていることを示していた。しかし、全体像がなかなかつかめなかった。米国の西海岸の[[ワシントン大学 (ワシントン州)|ワシントン大学]]・箱守仙一郎研究室の関口清俊がこの解析に貢献し<ref>{{cite journal |author= Sekiguchi K, Hakomori S. | year = 1980| month = May | title = Functional domain structure of fibronectin | url = | journal = Proc Natl Acad Sci U S A | volume = 77 | issue = 5 | pages = 2661-2665 | pmid = 6994104 |PMCID= PMC349462 | doi = }}</ref>、東海岸の[[NIH]]・[[国立がん研究所]]・[[ケネス・ヤマダ]]研究室で[[林正男]]が、ヘパリン結合ドメインを皮切りに<ref name="pmc7430111">{{cite journal |author=Hayashi M, Schlesinger DH, Kennedy DW, Yamada KM |title=Isolation and characterization of a heparin-binding domain of cellular fibronectin |journal=J. Biol. Chem. |volume=255 |issue=21 |pages=10017-20 |year=1980 |month=November |pmid=7430111 |doi= |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7430111}}</ref>、未解決のドメインを解明し、全ドメイン構造を完成した <ref>{{cite journal |author= Hayashi M, Yamada KM | year = 1983| month = Mar | title = Domain structure of the carboxyl-terminal half of human plasma fibronectin | url = | journal = J Biol Chem | volume = 258 | issue = 5 | pages = 3332-3340 | pmid = 6826564 |PMCID= | doi = }}</ref>。
[[File:FN domain structure.JPG|thumb|500px|図2．フィブロネクチンのドメイン構造。図1のA鎖を使用。図1、図3と対比]]
フィブロネクチンのドメイン構造を、単量体のＮ末端からＣ末端に向けて説明する（図2）。
* Ｎ末端側にフィブリン、ヘパリン、黄色ブドウ球菌、第XIII因子に結合する29kDaのドメインがある。ここはフィブロネクチンの自己会合ドメインでもある。「会合（アセンブリー)ドメイン」とも呼ばれ、フィブロネクチンが自己会合するのに必要なドメインである。
* 次いで、コラーゲン（およびゼラチン）、組織[[タンパク質-グルタミンγ-グルタミルトランスフェラーゼ|トランスグルタミナーゼ(transglutaminase, TGase)]]に結合する43kDaのドメインがある。
* 次に約20kDaの自己会合ドメインがある。
* さらに、細胞に結合する約100kDaの細胞接着ドメインがある。
* さらに、ヘパリン、シンデカン、フィビュリン-1（fibulin-1、フィブリンとは別の細胞外マトリックス分子）、レトロウイルス、ジペプチジル・ペプチダーゼIVに結合する約38kDaまたは24kDaのドメインがある。
* そして、フィブリンに結合する約34kDaのドメインがある。
* 最後にＡ鎖とＢ鎖を2個の[[システイン]]がS–S 結合（[[ジスルフィド]]結合）を介して結ぶＣ末端の約5kDaの部分となる。
=== モジュール構造 ===
[[File:The Modular Structure of Fibronectin and its Binding Domains.png|thumb|right|500px|図3．フィブロネクチンのモジュール構造。図1のA鎖がベース。図1、図2、図4と対比]]
1983年、デンマーク・オーフス大学のトーベン・ピ－ターセン（Torben E. Petersen、らが、フィブロネクチンの[[一次構造]]の半分（推定1,880個の内、911個）を解析した論文で、フィブロネクチンの一次構造に3種類の内部ホモロジー（モジュール（module））が存在することを発見し、[[フィブロネクチンI型モジュール]]、[[フィブロネクチンII型モジュール]]、[[フィブロネクチンIII型モジュール]]と命名した<ref name="pmc393325">{{cite journal |author=Petersen TE, Thogersen HC, Skorstengaard K, Vibe-Pedersen K, Sahl P, Sottrup-Jensen L, Magnusson S. |title= Partial primary structure of bovine plasma fibronectin: three types of internal homology.|journal= Proc Natl Acad Sci U S A |volume=80 |issue= |pages=137-141|year=1983|month= Jan |pmid=6218503 |pmc= 393325|doi= |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC393325/pdf/pnas00627-0152.pdf}}</ref>。
フィブロネクチンI型モジュール、フィブロネクチンII型モジュール、フィブロネクチンIII型モジュールは、[[DNAシークエンシング]]から、フィブロネクチンの一次構造を決定した時にも確認された<ref name="pmid=6569832">{{cite journal |author=Hynes RO, Schwarzbauer JE, Tamkun JW. |title= Fibronectin: a versatile gene for a versatile protein.|journal= Ciba Found Symp. |volume=108 |issue= |pages=75-92|year=1984|month= |pmid=6569832 |pmc= |doi= |url=}}</ref><ref name="pmid2992939"></ref>。
現在の知見では、I型モジュールが12個、II型モジュールが2個、III型モジュールが15～17個ある。すべてのモジュールは2つの逆平行[[βシート]]で構成されているが、I型およびII型モジュールは、2個の[[システイン]]がS–S 結合（[[ジスルフィド]]結合）を介してつながった[[シスチン]]を2つもつ。ジスルフィド結合の存在で構造が安定している。III型モジュール内にはジスルフィド結合をもたない。これによって、適当な外力が加わった際に部分的な[[フォールディング|アンフォールディング]]が起こりる<ref name="pmid12785106">{{cite journal | author = Erickson HP | title = Stretching fibronectin | journal = Journal of muscle research and cell motility | volume = 23 | issue = 5-6 | pages = 575-80 | year = 2002 | pmid = 12785106 | doi = 10.1023/A:1023427026818 | url = }}</ref>。
1つのドメインは、数個～10個のモジュールが集まって形成されている。
=== 選択的スプライシング ===
[[File:FN module selective splicing structure.JPG|thumb|FN module selective splicing structure|thumb|right|500px|図4．フィブロネクチンの選択的スプライシング。図3と対比。白丸印の3つのモジュール、四角で囲ったEIIIB、EIIIA、IIICSに注目]]
フィブロネクチンの3か所で[[選択的スプライシング]]が起こることにより、数十種類の異なるフィブロネクチン・タンパク質[[アイソフォーム]]（一部だけが異なるタンパク質）が作られる。上記で、III型モジュールの個数を15～17個と書いたのは、個数が曖昧だからではない。選択的スプライシングによって、III型モジュールが15個、16個、17個のフィブロネクチンが存在するからである。
III型モジュールの7番目と8番目の間のEIIIB（ヒトではEDB）、11番目と12番目の間のEIIIA（ヒトではEDA）、14番目と15番目の間のV領域（可変領域）のIIICS（スリーシーエスと読む）の3か所で、以下の[[選択的スプライシング]]が起こる。なお、「E」は「エクストラ（extra）」の「E」であり、「D」は「ドメイン（domain）」の「D」、「CS」は「コネクティング・セグメント（connecting segment）」の「CS」である。
* EIIIB（EDB）は、全部[[翻訳 (生物学)|翻訳]]されるか、全部翻訳されないかの2択。
* EIIIA（EDA）も、全部翻訳されるか、全部翻訳されないかの2択。
* IIICSは、3種類の部分的な翻訳と、全部翻訳されるか、全部翻訳されないかの、計5択。
細胞性フィブロネクチンにはEIIIBとEIIIAのどちらかまたは両方が存在する。血漿フィブロネクチンにはEIIIBとEIIIAのどちらも存在しない。V領域（可変領域、IIICS）ははα4β1[[インテグリン]]との結合領域を含んでおり、ほとんどの細胞性フィブロネクチンに存在するが、血漿フィブロネクチンでは一方のサブユニット（A鎖）にしか存在しない。
構造的な変化として、フィブロネクチン単量体の長さに変異が生じるが、より重要なのは、このことによる機能の変化である。生体は選択的スプライシングを巧みに駆使することで、フィブロネクチン遺伝子は1つなのに、多様なタンパク質を作り、時間的・空間的に必要な機能調節を果たしていると推定される<ref name="pmid16061370">{{cite journal | author = Mao Y, Schwarzbauer JE | title = Fibronectin fibrillogenesis, a cell-mediated matrix assembly process | journal = Matrix biology : journal of the International Society for Matrix Biology | volume = 24 | issue = 6 | pages = 389-99 | year = 2005 | month = September | pmid = 16061370 | doi = 10.1016/j.matbio.2005.06.008 | url = }}</ref>。
== 細胞接着モチーフ ==
フィブロネクチンの細胞結合の仕組みは特に関心を持たれた。
1970年代まで、[[細胞接着]]は、細胞は非特異的な分子間引力・結合力、つまり、万能の「のり」物質によって接着している、あるいは、細胞表面の＋－の電気的な親和力と万能の「のり」物質とで接着していると思われていた。というのは、「細胞‐基質接着」では、1970年代、[[アミノ酸]]・[[リジン]]のポリマー[[ポリリジン]]（polylysine)を培養プラスチック容器の表面にコートし、細胞の接着性を向上させ、細胞培養を行なうことが普通に行われていた<ref name=pmid4609989>{{cite journal |author= Yavin E, Yavin Z. | year = 1974| month = Aug| title = Attachment and culture of dissociated cells from rat embryo cerebral hemispheres on polylysine-coated surface | journal = J Cell Biol | volume = 62 | issue = 2| pages = 540-546| pmid = 4609989 | PMCID =PMC2109386| doi = 10.1093/humrep/des452| url = http://jcb.rupress.org/content/62/2/540.long}}</ref>。ポリリジンは＋荷電した高分子である。それで、細胞接着は非特異的だと考えられていた。
しかし、非特異的な万能「のり」や電気的な親和力では、細胞接着（細胞選別）の特異性を説明しにくい。
=== RGD配列とインテグリン ===
フィブロネクチンの[[ドメイン]]構造説が有力になるにつれ、1980年代前半、フィブロネクチンの細胞接着活性も特定のドメインに存在するのではないかと思う研究者が現れた。米国の[[エルキ・ルースラーティ]]（E. Ruoslahti <ref>[http://www.japanprize.jp/prize_prof_2005_ruoslahti.html 公益財団法人 国際科学技術財団：日本国際賞/Japan Prize 2005年受賞者 エルキ・ルースラーティ（E. Ruoslahti）]</ref> ）はその1人で、1984年、「フィブロネクチンの細胞接着部位はたった4つのアミノ酸Arg-Gly-Asp-Ser（RGDS）([[RGD配列]])に担われている」という驚くべき結果を発表した<ref>{{cite journal |author= Pierschbacher, M.D., Ruoslahti, E. | year = 1984 | title = Cell attachment activity of fibronectin can be duplicated by small synthetic fragments of the molecule | url = | journal = Nature | volume = 309 | issue = | pages = 30-33 | pmid = | doi = 10.1038/309030a0 }}</ref> 。RGD配列は、次の「モジュール構造」で述べる10番目の[[フィブロネクチンIII型モジュール]]であるIII<sub>10</sub>に局在している。
細胞接着は、このRGD配列が細胞膜上に存在するフィブロネクチン・受容体分子の[[インテグリン]]α5β1に結合するために起こるのである。
=== 他の細胞接着配列とインテグリン ===
1984年、10番目の[[フィブロネクチンIII型モジュール]]のRGD配列が報告されたが、RGD配列は、モル比に換算した比活性では、フィブロネクチン分子全体の1／30の活性しかない。主要な活性部位は別があるのではないかと、第二の細胞接着活性部位が探索された。
1986年、[[NIH]]・[[国立がん研究所]]・[[ケネス・ヤマダ]]研究室のマーチン・ハンフリーは、RGD配列のあるIII<sub>10</sub>以外にIIICSのCS1部分に細胞接着部位を見つけ、最少配列をREDV配列（Arg-Glu-Asp-Val）と決定した<ref name="pmid3025221">{{cite journal |author=Humphries MJ, Akiyama SK, Komoriya A, Olden K, Yamada KM |title=Identification of an alternatively spliced site in human plasma fibronectin that mediates cell type-specific adhesion |journal=J. Cell Biol. |volume=103 |issue=6 Pt 2 |pages=2637-47 |year=1986 |month=December |pmid=3025221 |pmc=2114617 |doi= |url=http://jcb.rupress.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=3025221}}</ref>。1991年、同研究室のコモリヤ・アキラ（Komoriya Akira、[http://www.phiphilux.com/akomoriya_photo.htm サイト]）はIIICSのCS5部分の細胞接着配列をLDV配列（Leu-Asp-Val）と決定した<ref name="pmid1869542">{{cite journal |author=Komoriya A, Green LJ, Mervic M, Yamada SS, Yamada KM, Humphries MJ |title=The minimal essential sequence for a major cell type-specific adhesion site (CS1) within the alternatively spliced type III connecting segment domain of fibronectin is leucine-aspartic acid-valine |journal=J. Biol. Chem. |volume=266 |issue=23 |pages=15075-9 |year=1991 |month=August |pmid=1869542 |doi= |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=1869542}}</ref>。
さらに、9番目の[[フィブロネクチンIII型モジュール]]であるIII<sub>9</sub>に相乗作用効果があり<ref name="pmid9398676">{{cite journal | author = Sechler JL, Corbett SA, Schwarzbauer JE | title = Modulatory roles for integrin activation and the synergy site of fibronectin during matrix assembly | journal = Molecular biology of the cell | volume = 8 | issue = 12 | pages = 2563-73 | year = 1997 | month = December | pmid = 9398676 | pmc = 25728 | doi = | url = http://www.molbiolcell.org/cgi/content/abstract/8/12/2563 | issn = }}</ref>、１つのフィブロネクチン分子に複数の細胞結合部位・調節部位があることがわかってきた。細胞結合部位・調節部位に対応するのは細胞表面の[[インテグリン]]であり、上記以外を含めて表に示す（表1）。
{| class="wikitable" style="text-align:left"
|+ 表１．フィブロネクチンの細胞結合配列と結合インテグリン<ref name="pmid21633653">{{cite journal |author=Aziz-Seible RS, Casey CA |title=Fibronectin: functional character and role in alcoholic liver disease |journal=World J. Gastroenterol. |volume=17 |issue=20 |pages=2482-99 |year=2011 |month=May |pmid=21633653 |pmc=3103806 |doi=10.3748/wjg.v17.i20.2482 |url=http://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v17/i20/2482.htm}}</ref>
|-
!モジュール|| アミノ酸配列 || インテグリン
|-
|I<sub>5</sub>
|NGR/isoDGR
|α5β1、αvβ3
|-
|III<sub>5</sub>
|PRAQI/KLDAPT
|α4β1、α4β7
|-
|EIIIB
|AGEGIP
|不明
|-
|III<sub>8</sub>
|KNEED
|不明
|-
|III<sub>9</sub>
|PHSRN
|RGD部位の相乗作用効果
|-
|III<sub>10</sub>
|RGD
|α5β1、αvβ3、αvβ5,αvβ6、 αvβ1,α3β1、α5β1、α8β1、αIIbβ3
|-
|EIIIA
|EDGIHEL
|α4β1、α9β1
|-
|III<sub>14</sub>
|PRARI/IDAPS
|α4β1
|-
|IIICS(CS1)
|LDV
|α4β1、α4β7
|-
|IIICS(CS5)
|REDV
|α4β1、α4β7
|-
|}
== 糖鎖 ==
=== 血漿フィブロネクチンと細胞性フィブロネクチンの糖鎖 ===
フィブロネクチンは[[糖タンパク質]]で、ポリペプチド鎖の[[翻訳後修飾]]として[[酵素]]によって、[[糖#グリコシド結合|グリコシド結合]]で[[糖鎖付加]]（グリコシル化）される。[[糖タンパク質]]のグリコシル化には、以下の2つの型がある。
*N-結合型。[[アスパラギン]]側鎖の[[アミド]]の[[窒素|N原子]]に[[糖鎖付加]]する。<br />フィブロネクチンでは、2番目のII型モジュール、8番目のI型モジュール、3番目、5番目、7番目のIII型モジュール、V領域に付加している。
*O-結合型。[[セリン]]と[[トレオニン]]側鎖の[[ヒドロキシ基]]の[[酸素|O原子]]に[[糖鎖付加]]する。<br />フィブロネクチンでは、V領域の[[トレオニン]]側鎖に付加している。
複雑なことに、生物種によって付加した糖鎖の組成が異なる。また、同じ生物種でも血漿フィブロネクチンと細胞性フィブロネクチンで糖鎖の組成が少し異なる<ref name="pmid16037490">{{cite journal |author=Tajiri M, Yoshida S, Wada Y |title=Differential analysis of site-specific glycans on plasma and cellular fibronectins: application of a hydrophilic affinity method for glycopeptide enrichment |journal=Glycobiology |volume=15 |issue=12 |pages=1332-40 |year=2005 |month=December |pmid=16037490 |doi=10.1093/glycob/cwj019 |url=}}</ref>。
血漿フィブロネクチンや細胞性フィブロネクチンの結合糖鎖の生物学的な役割は、糖鎖構造との関連では解明されていない。糖鎖を十把一絡げに、タンパク質分解酵素からフィブロネクチンを保護する作用<ref name="pmid291008">{{cite journal |author=Olden K, Pratt RM, Yamada KM |title=Role of carbohydrate in biological function of the adhesive glycoprotein fibronectin |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=76 |issue=7 |pages=3343-7 |year=1979 |month=July |pmid=291008 |pmc=383821 |doi= |url=}}</ref>と熱耐性の作用があるとされているだけだ<ref name="pmid7840622">{{cite journal |author=Ingham KC, Brew SA, Novokhatny VV |title=Influence of carbohydrate on structure, stability, and function of gelatin-binding fragments of fibronectin |journal=Arch. Biochem. Biophys. |volume=316 |issue=1 |pages=235-40 |year=1995 |month=January |pmid=7840622 |doi=10.1006/abbi.1995.1033 |url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0003-9861(85)71033-8}}</ref>。
=== 羊水フィブロネクチンの糖鎖 ===
一方、羊水フィブロネクチンの糖鎖は事情が少し異なり、臨床医学的に重要である。まず、含量は、血漿フィブロネクチンや細胞性フィブロネクチンが5.8%のところ、羊水フィブロネクチンは9.5～9.6％と糖鎖が多い<ref name="pmc1162602">{{cite journal |author=E Ruoslahti, E Engvall, E G Hayman and R G Spiro |title=Comparative studies on amniotic fluid and plasma fibronectins |journal= Biochem. J. |volume=193|issue=1|pages=295-299|year=1981|month= Jan |pmid= |pmc= 1162602|doi= |url=}}</ref>。
羊水フィブロネクチンには、血漿フィブロネクチンの糖鎖プラス、以下の糖鎖がある。
1985年、[[ワシントン大学 (ワシントン州)|ワシントン大学]]の[[箱守仙一郎]]（はこもり せんいちろう）研究室の松浦秀充（Matsuura Hidemitsu）は、癌胎児性フィブロネクチン（＝羊水フィブロネクチン）に反応し、細胞性フィブロネクチンや血漿フィブロネクチンに反応しない[[モノクローナル抗体]]・FDC-6を作成した<ref name="pmid2995969">{{cite journal |author=Matsuura H, Hakomori S. |title=The oncofetal domain of fibronectin defined by monoclonal antibody FDC-6: its presence in fibronectins from fetal and tumor tissues and its absence in those from normal adult tissues and plasma |journal= Proc Natl Acad Sci U S A |volume=82 |issue= 10|pages=6517-6521 |year=1985|month= Oct |pmid=2995969 |pmc= 390748|doi= |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC390748/}}</ref>。
1989年、松浦、Greene、箱守は、FDC-6の[[エピトープ]]が、C末端の[[ヘパリン]]結合部位と[[フィブリン]]結合部位の間の[[フィブロネクチンIII型ドメイン]]の１つであるIIICSに存在することを突き止めた。構造は、Val-Thr-His-Pro-Gly-TyrのThr（[[トレオニン]]）にα-[[N-アセチルガラクトサミン]]が結合した構造だと同定した。このエピトープは、癌胎児性フィブロネクチンに特異的に存在し、細胞性フィブロネクチンや血漿フィブロネクチンには存在しなかった<ref name="pmid2471705">{{cite journal |author=Matsuura H, Greene T, Hakomori SI. |title=An alpha-N-acetylgalactosaminyiation at the threonine residue of a defined peptide sequence creates the oncofetal peptide epitope in human fibronectin |journal= J Biol Chem |volume=264 |issue= |pages=10472-10476 |year=1989|month= Jun |pmid=2471705 |pmc= |doi= |url=http://www.jbc.org/content/264/18/10472.long}}</ref>。このことで、癌胎児性フィブロネクチンを特異的に検出できる手段を得たことになる。松浦らは、この抗体の特許を取得した<ref> [http://patents.justia.com/inventor/hidemitsu-matsuura Patents by Inventor Hidemitsu Matsuura - Justia Patents Database] 2014年3月15日閲覧</ref>。
この抗体を利用したのが、[[産科]]で[[早産]]の検査に行なわれるフィブロネクチン検査である。フィブロネクチン検査は米国でも日本でも普及している。{{Main|胎児性フィブロネクチン}}
細胞はがん化すると[[糖タンパク質]]の[[糖鎖]]が正常と異なる。がん組織も同様である。それで、フィブロネクチンの糖鎖の変化に着目して[[がん]]の診断に応用しようと試みされているが、臨床検査に導入されるまでの研究成果は得られていない。
== 多量体形成と活性化 ==
=== 細胞性フィブロネクチン ===
細胞性フィブロネクチンは、[[線維芽細胞]]をはじめとする種々の細胞から可溶性の二量体として分泌されたあと、細胞が関与する複雑な過程を経て不溶性の線維性[[細胞外マトリックス]]として集積する<ref name="pmid12857786">{{cite journal | author = Wierzbicka-Patynowski I, Schwarzbauer JE | title = The ins and outs of fibronectin matrix assembly | journal = Journal of cell science | volume = 116 | issue = Pt 16 | pages = 3269-76 | year = 2003 | month = August |pmid = 12857786 | doi = 10.1242/jcs.00670 | url = }}</ref>。
その複雑な過程は、可溶性のフィブロネクチン[[二量体]]が分泌され、細胞表面の[[インテグリン]]α5β1に結合することから始まる。この結合に刺激され、インテグリン分子が細胞表面に斑点状に。密集は、[[細胞伸展]]で生じる接着構造の1つである[[焦点接着]](focal adhesion)と同じと考えてよい。密集部位でインテグリンに結合したフィブロネクチンの局所的な濃度が高くなると、その場の多数のフィブロネクチン分子どうしが相互作用しやすくなる。
細胞は細胞膜上にインテグリンを密集させる過程でインテグリンに結合したフィブロネクチン分子を引っ張る。すると、インテグリンに結合したフィブロネクチンは、折りたたまれた形から引き伸ばされる。つまり、二量体が開き、折りたたまれて分子内に隠れていたフィブロネクチン会合部位が、分子表面に暴露される。それで、周囲の他のフィブロネクチン分子が次々と会合する。会合が進むと、フィブロネクチン分子会合体は、可溶性から不溶性へと移行する。これら一連の過程は、フィブロネクチン線維化（fibronectin fibrillogenesis）と命名された<ref name="pmid16061370">{{cite journal |author=Mao Y, Schwarzbauer JE |title=Fibronectin fibrillogenesis, a cell-mediated matrix assembly process |journal=Matrix Biol. |volume=24 |issue=6 |pages=389-99 |year=2005 |month=September |pmid=16061370 |doi=10.1016/j.matbio.2005.06.008 |url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0945-053X(05)00085-5}}</ref>。
さらに、この過程で、フィブロネクチンに[[ヘパラン硫酸]][[プロテオグリカン]]などの細胞外マトリックス高分子が結合する。そこにさらに他のフィブロネクチン分子が会合し、不溶性の線維形成が発達し、安定した不溶性の[[細胞外マトリックス]]が形成される<ref name="pmid21633653">{{cite journal |author=Aziz-Seible RS, Casey CA |title=Fibronectin: functional character and role in alcoholic liver disease |journal=World J. Gastroenterol. |volume=17 |issue=20 |pages=2482-99 |year=2011 |month=May |pmid=21633653 |pmc=3103806 |doi=10.3748/wjg.v17.i20.2482 |url=http://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v17/i20/2482.htm}}</ref>。
=== 血漿フィブロネクチン ===
図１に示すように、血漿フィブロネクチンは、ほぼ同一の2本のフィブロネクチン単量体（サブユニット）[[ポリペプチド]]鎖が[[C末端]]でジスルフィド結合により結合した二量体である<ref name="pmid16061370">{{cite journal | author = Mao Y, Schwarzbauer JE | title = Fibronectin fibrillogenesis, a cell-mediated matrix assembly process | journal = Matrix biology : journal of the International Society for Matrix Biology | volume = 24 | issue = 6 | pages = 389-99 | year = 2005 | month = September | pmid = 16061370 | doi = 10.1016/j.matbio.2005.06.008 | url = }}</ref>。当初、血漿フィブロネクチンは、二量体の状態で機能していると思われていたが、そうではないことがわかってきた。機能する時は、活性化され、細胞性フィブロネクチンと同じような多量体になることがわかってきた。
2007年、組織に沈着しているフィブロネクチンの半分は血漿フィブロネクチン由来であると報告された<ref name="pmid17644525">{{cite journal |author=Moretti FA, Chauhan AK, Iaconcig A, Porro F, Baralle FE, Muro AF |title=A major fraction of fibronectin present in the extracellular matrix of tissues is plasma-derived |journal=J. Biol. Chem. |volume=282 |issue=38 |pages=28057-62 |year=2007 |month=September |pmid=17644525 |doi=10.1074/jbc.M611315200 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17644525}}</ref>。
== 遺伝子欠損マウス ==
1993年、[[アメリカ合衆国|米国]]・[[マサチューセッツ工科大学]]の[[リチャード・ハインズ]]の研究室が、[[遺伝子ノックアウト]]の手法でフィブロネクチン[[遺伝子]]欠損マウスの作成に成功した<ref name="pmid8306876">{{cite journal | author = George EL, Georges-Labouesse EN, Patel-King RS, Rayburn H, Hynes RO | title = Defects in mesoderm, neural tube and vascular development in mouse embryos lacking fibronectin | journal = Development (Cambridge, England) | volume = 119 | issue = 4 | pages = 1079-1091 | year = 1993 | month = December | pmid = 8306876 | doi = | url = http://dev.biologists.org/cgi/content/abstract/119/4/1079 | issn = }}</ref>。フィブロネクチン遺伝子を[[遺伝子ノックアウト|不活化]]させた胚は初期の段階で死んだので、フィブロネクチンは[[胚発生]]に必要なタンパク質ということになる。
フィブロネクチンは胚発生の時期においても細胞接着と移動の誘導に重要な働きをする。哺乳類の発生では、フィブロネクチンが欠損すると[[中胚葉]]、[[神経管]]、[[血管]]の発達に欠陥が生じる。[[両生類]]でも同様にフィブロネクチン・マトリックスが欠損すると中胚葉形成が異常になり、[[原腸形成]]が阻害される<ref name="pmid10727862">{{cite journal | author = Darribere T, Schwarzbauer JE | title = Fibronectin matrix composition and organization can regulate cell migration during amphibian development | journal = Mechanisms of development | volume = 92 | issue = 2 | pages = 239-50 | year = 2000 | month = April | pmid = 10727862 | doi = 10.1016/S0925-4773(00)00245-8 | url = }}</ref>。
特定の組織あるいは特定の時期に遺伝子を[[遺伝子ノックアウト|不活化]]する[[Cre-loxP部位特異的組換え#条件的ノックアウト|条件的ノックアウト]]法も使用されている。一例をあげると、出生後の[[乳腺]]上皮のフィブロネクチン遺伝子を不活化した実験では、[[肺胞]]小葉の発達が異常になった。フィブロネクチンからインテグリンβ1を介した[[焦点接着キナーゼ]]（focal adhesion kinase）の経路が不活化したためだと思われる<ref name="pmid20624380">{{cite journal |author=Liu K, Cheng L, Flesken-Nikitin A, Huang L, Nikitin AY, Pauli BU |title=Conditional knockout of fibronectin abrogates mouse mammary gland lobuloalveolar differentiation |journal=Dev. Biol. |volume=346 |issue=1 |pages=11-24 |year=2010 |month=October |pmid=20624380 |pmc=2937099 |doi=10.1016/j.ydbio.2010.07.001 |url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0012-1606(10)00905-X}}</ref>。
== 機能 ==
フィブロネクチンは、[[in vitro|イン・ビトロ]]（in vitro）で、細胞の[[細胞接着|接着]]、[[成長]]、{{仮リンク|移動|en|Cell migration}}、[[分化]]を促進することから、[[in vivo|イン・ビボ]]（in vivo）で、細胞の細胞外マトリックスへの接着、結合組織の形成・保持、[[創傷]]治癒、[[胚発生]]での[[組織]]や[[器官]]の形態・区画の形成・維持など、脊椎動物の正常な生命機能を支える多くの機能があると考えられている<ref name="pmid12244123"/>。
=== 細胞接着・伸展 ===
[[File:Cho cells adherend2.jpg|thumb|図５．多数の培養細胞。<br />ほとんどの細胞は伸展している（ネズミ色、三角形－五角形の形状）。白く光っている細胞は伸展していない（丸い球形）。フィブロネクチンをコートしたプラスチック上への細胞伸展像ではないが、代用として示す。]]
[[File:Foco de adhesión esquema 2 .jpg|thumb|500px| 図６．[[焦点接着]](focal adhesion)。図中の文字はスペイン語。<br />上図は伸展した1つの細胞。中央の赤色は核で、他の斑点は多数の焦点接着である。下図は焦点接着のモデルで、焦点接着の細胞外にフィブロネクチン（茶色の波線）があり、多数のインテグリン（緑色）が密集（クラスタリング）し（図では密集していない）、細胞膜裏打ちタンパク質が集積し、細胞内にアクチン線維（斜めの3本の赤色）が配向する。]]
フィブロネクチンのいろいろな機能は、[[細胞接着]]・[[細胞伸展]]を促進することが根源である。
まず、[[in vitro|イン・ビトロ]]（in vitro）での細胞接着・細胞伸展のようすを述べよう。
前述したように、1970年代後半、欧米のいくつかの研究室が、フィブロネクチンの[[細胞接着]]活性を、独立に同時に発見した。代表例をあげると、1976年、米国・[[NIH]]・[[国立がん研究所]]に移籍していた[[ケネス・ヤマダ]]（K.M. Yamada）がフィブロネクチンの[[細胞接着]]活性を発見した<ref name="pmid177979">{{cite journal |author= Yamada KM, Yamada SS, Pastan I. | year = 1976| month = Apr | title = Cell surface protein partially restores morphology, adhesiveness, and contact inhibition of movement to transformed fibroblasts | url = | journal = Proc Natl Acad Sci U S A | volume = 73 | issue = 4| pages = 1217-1221 | pmid = 177979 |PMCID= PMC430233 | doi = }}</ref>。
[[細胞接着]]活性を簡便・容易で定量的に測定する方法も確立した。[[フィブロネクチン]]溶液を培養皿や6穴～96穴[[マイクロプレート]]に入れ、1時間ほど室温放置すると、微量のフィブロネクチンが容器（培養皿やマイクロプレート）の底面に吸着する。その上に、生きた[[培養細胞]]をまくと、60～90分で、細胞は容器底面に接着し、丸い球形の細胞が伸展し、三角形－五角形の形状になる（[[細胞伸展]]）（図５）。フィブロネクチンをまかない容器（[[対照実験]]）では細胞は丸い形状のままである。必要なら細胞を固定・染色し、顕微鏡下で、全細胞中の伸展した細胞数を数え、[[細胞接着]]活性を数値化する。
細胞接着・伸展に必要な条件は、溶液中の二価カチオン（Ca<sup>++</sup> 、Mg<sup>++</sup>）、中性pH、30－37℃という生体内の通常の条件である。タンパク質合成阻害剤や核酸合成阻害剤を加えても接着・伸展する。フィブロネクチンの糖鎖および細胞表面の糖鎖は接着に関与していない。
この定量的な測定法で、フィブロネクチンは１μg/mlの低濃度で細胞接着活性を示す。この数値は血漿中のフィブロネクチン濃度の数百分の1なので、血漿中のフィブロネクチンのごく一部が組織に接着するだけで、細胞接着が引き起こされると推定された。このことも、血流中のフィブロネクチンは不活性なフィブロネクチンの貯蔵庫で、必要な時に、必要な組織にホンの少し沈着し活性化されるという考え方に合致する。
プラスチック上のフィブロネクチンに接着・伸展するメカニズムは、細胞膜貫通タンパク質でフィブロネクチン・レセプター・タンパク質である[[インテグリン]]がフィブロネクチンの[[RGD配列]]に結合するのが最初のステップである。その後、細胞膜上にインテグリン分子が多数会合し、斑点を形成する。これが、接着構造の1つである[[焦点接着]](focal adhesion)である。焦点接着には[[ビンキュリン]]などたくさんの細胞内タンパク質（細部膜裏打ちタンパク質）が関与・会合し、細胞内で[[細胞骨格]]の[[アクチン線維]]が配向し、細胞が伸展する（図６）。
{{Main|細胞伸展|焦点接着}}
細胞接着・伸展の[[in vivo|イン・ビボ]]（in vivo）の役割は、単純な「接着」である。つまり、細胞の細胞外マトリックスへの接着で、そのことで、結合組織の形成・保持、[[胚発生]]での[[組織]]や[[器官]]の形態・区画の形成・維持に機能している。
=== 細胞移動 ===
[[File:Four steps of cell migration.png|thumb|図７．[[in vitro|イン・ビトロ]]（in vitro）での細胞移動（左から右に）。4つの図は以下の細胞移動の過程を示している。<br />1. 細胞質を前方に伸張（extension）<br />2. 伸張した細胞質が新たに接着（adhesion）<br />3. 細胞全体が位置を変える（translocation）<br />4. 細胞の最後端の接着部分をはずす（de-adhesion）]]
まず、[[in vitro|イン・ビトロ]]（in vitro）での細胞移動のようすを述べよう。図７に示すように、4段階で細胞は移動する（ここでは、左から右への移動を示す）。<br />1. 細胞質を前方に伸張（extension）<br />2. 伸張した細胞質が新たに接着（adhesion）<br />3. 細胞全体が位置を変える（translocation）<br />4. 細胞の最後端の接着部分をはず（de-adhesion）
細胞が移動するのに必要な一般的な条件はなにか？ <br />（１）全部の細胞が動けるわけではないので、細胞に動く装置がある。<br />（２）細胞に動く意志（？）とエネルギーがある。<br />（３）そして、図７でわかるように、細胞は、動くために道をグリップでき、かつ、そのグリップをはずせる。まず、グリップできなければ滑って動けない。そして、はずせなければ、くっついたままで動けない。つまり、着脱できる接着が必要である。
フィブロネクチンはこの着脱できる接着を提供している。1978年、米国・[[NIH]]・[[国立がん研究所]]の[[ケネス・ヤマダ]]（K.M. Yamada）がフィブロネクチンの[[細胞接着]]活性を発見した。マウスSV1細胞の小さなかたまりをフィブロネクチンをコートした培養皿、あるいはコートしてない培養皿の上に置いた。24時間後、フィブロネクチンをコートしてない培養皿では、細胞のかたまりはもとのままであったが、フィブロネクチンをコートした培養皿では、細胞は移動し、分散していた<ref name="pmid291364">{{cite journal |author=Yamada KM, Olden K, Pastan I |title=Transformation-sensitive cell surface protein: isolation, characterization, and role in cellular morphology and adhesion |journal=Ann. N. Y. Acad. Sci. |volume=312 |issue= |pages=256-77 |year=1978 |month=June |pmid=291364 |doi= |url=http://onlinelibrary.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0077-8923&date=1978&volume=312&spage=256}}</ref>。同年、米国・[[マサチューセッツ工科大学]]の[[リチャード・ハインズ]]もフィブロネクチンの細胞移動活性を発見した<ref name="pmid667950">{{cite journal |author=Ali IU, Hynes RO |title=Effects of LETS glycoprotein on cell motility |journal=Cell |volume=14 |issue=2 |pages=439-46 |year=1978 |month=June |pmid=667950 |doi= |url=}}</ref>。
細胞移動の[[in vivo|イン・ビボ]]（in vivo）の役割は、生体内での細胞移動そのものである。[[神経堤細胞]]（neural crest cell）、[[生殖細胞]]（germ cell）、[[筋細胞]]（muscle cell）は、発生の初期段階で移動する。
神経堤細胞を例に説明すると、神経堤細胞が生体内で移動する道筋にフィブロネクチンがある<ref name="pmid291364">{{cite journal |author=Newgreen D, Thiery JP |title=Fibronectin in early avian embryos: synthesis and distribution along the migration pathways of neural crest cells |journal=Cell Tissue Res. |volume=211 |issue=2 |pages=269-91 |year=1980 |pmid=6998561 |doi= |url=}}</ref>。その移動は、フィブロネクチンとインテグリンの結合を特異的に阻害するRGDペプチドで阻害される<ref name="pmid6490722">{{cite journal |author=Boucaut JC, Darribere T, Poole TJ, Aoyama H, Yamada KM, Thiery JP |title=Biologically active synthetic peptides as probes of embryonic development: a competitive peptide inhibitor of fibronectin function inhibits gastrulation in amphibian embryos and neural crest cell migration in avian embryos |journal=J. Cell Biol. |volume=99 |issue=5 |pages=1822-30 |year=1984 |month=November |pmid=6490722 |pmc=2113361 |doi= |url=http://jcb.rupress.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=6490722}}</ref>などから、生体内で、神経堤細胞はフィブロネクチンの敷かれた道を移動するとされた。
=== 分化 ===
フィブロネクチンは、細胞接着、細胞移動を担い、細胞外マトリックスという細胞環境を提供することから、いろいろな細胞の[[分化]]にも関与していると考えらる。ここでは、{{仮リンク|軟骨形成|en|Chondrogenesis}}(chondrogenesis)の例を挙げる。
[[間葉]]細胞（mesenchymal cell）が前軟骨凝集を経て[[軟骨]]に分化する{{仮リンク|軟骨形成|en|Chondrogenesis}}(chondrogenesis)の全過程にフィブロネクチンが存在し、コラーゲンやアグリカンと相関しながら分化に寄与している<ref name="pmid22976308">{{cite journal |author=Singh P, Schwarzbauer JE |title=Fibronectin and stem cell differentiation - lessons from chondrogenesis |journal=J. Cell. Sci. |volume=125 |issue=Pt 16 |pages=3703-12 |year=2012 |month=August |pmid=22976308 |pmc=3462078 |doi=10.1242/jcs.095786 |url=}}</ref>。フィブロネクチンを異常にすると軟骨形成は正常に進行しない<ref name="pmid12823226">{{cite journal |author=White DG, Hershey HP, Moss JJ, Daniels H, Tuan RS, Bennett VD |title=Functional analysis of fibronectin isoforms in chondrogenesis: Full-length recombinant mesenchymal fibronectin reduces spreading and promotes condensation and chondrogenesis of limb mesenchymal cells |journal=Differentiation |volume=71 |issue=4-5 |pages=251-61 |year=2003 |month=June |pmid=12823226 |doi=10.1046/j.1432-0436.2003.7104502.x |url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0301-4681(09)60356-X}}</ref>。
== 病気・医薬品 ==
=== がん ===
フィブロネクチンは、1973年、[[培養細胞]]の細胞の[[がん]]化に伴い細胞表面から消失する糖タンパク質として発見された。そのことから、[[腫瘍]]由来の[[培養細胞]]の形態が、フィブロネクチン発現の減少や分解が原因と考えられている<ref name="isbn0-387-97050-9">{{cite book | author = Hynes, Richard O. | authorlink = | editor = | others = | title = Fibronectins | edition = | language = | publisher = Springer-Verlag | location = Berlin | year = 1990 | origyear = | pages = | quote = | isbn = 0-387-97050-9 | oclc = | doi = | url = | accessdate = }}</ref>。
しかし、大きな関心は培養細胞の形態ではない。ヒトの[[がん]]の予防・診断・治療に、臨床的に応用できないだろうかという期待である。例えば、がんでフィブロネクチンが消失するなら、逆に、フィブロネクチンを注入すればがん細胞を正常に戻せるのか？ イン・ビトロでは、フィブロネクチン添加で腫瘍由来の培養細胞の形態を正常細胞と同じ形態に戻せた。しかし、マウスの腫瘍部分にフィブロネクチンを注射しても腫瘍は治らなかった。そのような単純な実験から高度で複雑な基礎研究を含め、ヒトのがんの予防・診断・治療に、臨床的に応用できないだろうかと膨大な研究がなされた。しかし、臨床的応用にいたる画期的な成果は得られていない。
1つの注目するアイデアが広範囲に追及されたのはRGDペプチドによるがん[[転移]]阻止である。1986年、GRGDSペプチドが、[[マウス]]の[[悪性黒色腫]]細胞の実験的がん[[転移]]を抑制すると報告された<ref name="pmid3726541">{{cite journal | author= Humphries MJ, Olden K, Yamada KM | title= A synthetic peptide from fibronectin inhibits experimental metastasis of murine melanoma cells | journal=Science | volume=233 | issue=4762 |pages= 467-470 | year=1986 |month = Jul | pmid= 3726541|PMCID= | doi = | url= }}</ref>。学界・医薬品業界は、がん転移を抑制する画期的な[[医薬品]]の開発につながるとして、衝撃を受け、膨大な研究がなされた。ある研究室は、追試に成功し、さらに発展した研究成果を報告した。一方、別の研究室は追試できず、研究結果に懐疑的になった。そして2014年現在、最初の報告から30年弱経過した。明確な理由は不明だが（薬効なし？ コスト？ [[副作用]]？）、がん転移の予防として臨床的に使用されていない。医薬品としても市販されていない。
フィブロネクチンはがん化に関係している報告はいくつもある<ref name="pmid16397245">{{cite journal | author = Han S, Khuri FR, Roman J | title = Fibronectin stimulates non-small cell lung carcinoma cell growth through activation of Akt/mammalian target of rapamycin/S6 kinase and inactivation of LKB1/AMP-activated protein kinase signal pathways | journal = Cancer research | volume = 66 | issue = 1 | pages = 315-323 | year = 2006 | month = January | pmid = 16397245 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-05-2367 | url = }}</ref>。[[肺癌|肺がん]]特に非小細胞がん（悪性度の高い小細胞がんを除いた[[扁平上皮癌|扁平上皮がん]]、[[腺癌|腺がん]]、大細胞がんなど）ではフィブロネクチンの発現が増加している。肺がん細胞のフィブロネクチンへの[[細胞接着|接着]]によって[[発癌性|発がん性]]は促進される。
しかし、確実なのは、EIIIAとEIIIBを持つフィブロネクチンが腫瘍部位で増加すること程度で<ref name="pmid19219555">{{cite journal |author=Astrof S, Hynes RO |title=Fibronectins in vascular morphogenesis |journal=Angiogenesis |volume=12 |issue=2 |pages=165-75 |year=2009 |pmid=19219555 |pmc=2716138 |doi=10.1007/s10456-009-9136-6 |url=http://dx.doi.org/10.1007/s10456-009-9136-6}}</ref><ref name="pmid23128109">{{cite journal |author=Scanlon CS, Van Tubergen EA, Inglehart RC, D'Silva NJ |title=Biomarkers of epithelial-mesenchymal transition in squamous cell carcinoma |journal=J. Dent. Res. |volume=92 |issue=2 |pages=114-21 |year=2013 |month=February |pmid=23128109 |pmc=3545688 |doi=10.1177/0022034512467352 |url=http://jdr.sagepub.com/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=23128109}}</ref>、2014年現在、がんの予防・診断・治療に臨床的に応用している現実はない。
=== 血液凝固 ===
フィブロネクチンという名称以前に寒冷不溶性グロブリンと呼ばれた時代の1970年、[[血漿]]中濃度は0.3㎎/mlだが、[[血清]]中濃度が0.2㎎/mlなので、凝固に伴って減少すると推定された<ref name="pmid4097343">{{cite journal |author= Mosesson MW, Umfleet RA. | year = 1970| month = Nov | title = The cold-insoluble globulin of human plasma. I. Purification, primary characterization, and relationship to fibrinogen and other cold-insoluble fraction components. | url = | journal = J Biol Chem. | volume = 245 | issue = 21 | pages = 5728-5736 | pmid =4097343 |PMCID= | doi = }}</ref>。その後、フィブロネクチンは[[フィブリノーゲン]]や[[フィブリン]]と結合すること、[[血小板]]と[[コラーゲン]]とフィブロネクチンの会合の発見などから、血液凝固を促進する因子として確立したように思えた<ref name="pmid282607">{{cite journal |author=Bensusan HB, Koh TL, Henry KG, Murray BA, Culp LA |title=Evidence that fibronectin is the collagen receptor on platelet membranes |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=75 |issue=12 |pages=5864-8 |year=1978 |month=December |pmid=282607 |pmc=393076 |doi= |url=}}</ref>。
しかし、現在の知見では、フィブロネクチンは通常の血液凝固には関与しない。[[血管再構築]]、[[アテローム性動脈硬化症]]、心臓修復など疾患部位の時の[[血栓症]]に関与している<ref name="pmid20116835">{{cite journal |author=Maurer LM, Tomasini-Johansson BR, Mosher DF |title=Emerging roles of fibronectin in thrombosis |journal=Thromb. Res. |volume=125 |issue=4 |pages=287-91 |year=2010 |month=April |pmid=20116835 |pmc=2877496 |doi=10.1016/j.thromres.2009.12.017 |url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0049-3848(09)00570-2}}</ref>。
=== 創傷治癒 ===
[[File:Recombinant-GPI-Anchored-TIMP-1-Stimulates-Growth-and-Migration-of-Peritoneal-Mesothelial-Cells-pone.0033963.s006.ogv|thumb|動画１．実験的創傷治癒。<br />集密的な培養細胞層を一定の幅で上から下に削り、削られた部分を創傷ととらえ、周囲の細胞が移動し修復するのを創傷治癒とする実験系]]
[[File:Laceration, leg.jpg|thumb|図８．足の皮膚の創傷]]
フィブロネクチンの細胞接着、細胞移動、血液凝固、細胞外マトリックス形成機能を考えれば、フィブロネクチンが[[創傷]]治癒に重要な役割を果たしているのは容易に想像がつく<ref name="pmid15992798">{{cite journal | author = Valenick LV, Hsia HC, Schwarzbauer JE | title = Fibronectin fragmentation promotes alpha4beta1 integrin-mediated contraction of a fibrin-fibronectin provisional matrix | journal = Experimental cell research | volume = 309 | issue = 1 | pages = 48-55 | year = 2005 | month = September | pmid = 15992798 | doi = 10.1016/j.yexcr.2005.05.024 | url = }}</ref>。
[[in vitro|イン・ビトロ]]（in vitro）で、集密的な培養細胞層を一定の幅で上から下に削り、削られた部分を創傷ととらえ、周囲の細胞が移動し修復するのを創傷治癒とする実験系がある（動画１）。実験的創傷治癒と呼ぶ。この時、フィブロネクチンありなしで実験すると、フィブロネクチンありの方が有意に創傷治癒の速度が速い。
[[in vivo|イン・ビボ]]（in vivo）では、血液中の血漿フィブロネクチンが、傷害部位（図８）にすぐに作用する。血漿フィブロネクチンはフィブリンとともに傷害部位に沈着し、凝血塊を形成して出血を止め、その下にある組織を保護する。傷害組織の修復が始まると、[[線維芽細胞]]と[[マクロファージ]]は傷害された区域の再構成（リモデリング）のために、応急的に作られた凝血塊のタンパク質を分解してより周囲の正常な組織に似た細胞外マトリックスで置き換える。線維芽細胞は種々の[[プロテアーゼ|タンパク分解酵素]]を分泌するが、そのうちの[[マトリックスメタロプロテアーゼ]]（MMP）は血漿フィブロネクチンを分解し、さらに線維芽細胞によって分泌された細胞性フィブロネクチンが不溶性の細胞外マトリックスに集積する。
マトリックスメタロプロテアーゼによって分解されたフィブロネクチンの断片は、創傷治癒の重要な過程である創傷収縮を促進することが示唆されている。フィブロネクチンの断片化によってα4β1[[インテグリン]]結合部位である可変領域が暴露される。この断片化フィブロネクチンがα4β1インテグリン発現細胞の結合を促進し、それらの細胞どうしの接着や周辺の細胞外マトリックスの強制的な収縮を可能にすると考えられる。
=== 目薬 ===
部位を眼の角膜損傷に限定した上記の創傷治癒の一例である。臨床的に実施されている。目薬としての開発も一時期行われた。
1980年代、大阪大学医学部眼科の西田輝夫（その後、山口大学教授）は、フィブロネクチンがウサギの眼の角膜の損傷部位に現れることをヒントに、血漿フィブロネクチンの[[点眼]]で[[角膜]]損傷が治癒することを発見した<ref name="pmid7042217">{{cite journal |author=Suda T, Nishida T, Ohashi Y, Nakagawa S, Manabe R |title=Fibronectin appears at the site of corneal stromal wound in rabbits |journal=Curr. Eye Res. |volume=1 |issue=9 |pages=553-556 |year=1981 |pmid=7042217 |doi= |url=}}</ref>。
ヒトに応用するには、ヒト血液に含まれる[[ウイルス]]に対処しなくてならない。患者本人の[[血液]]を出発材料に用いて、数時間で血漿フィブロネクチン点眼薬を作る装置を開発し、この問題を解決した<ref name="pmid7166901">{{cite journal |author=Nishida T, Nakagawa S, Awata T, Nishibayashi C, Manabe R |title=Rapid preparation of purified autologous fibronectin eyedrops from patient's plasma |journal=Jpn. J. Ophthalmol. |volume=26 |issue=4 |pages=416-424 |year=1982 |pmid=7166901 |doi= |url=}}</ref>。
<blockquote>角膜の傷は、外傷のほか、角膜ヘルペス感染、糖尿病による神経障害で角膜の表面が損なわれる糖尿病角膜症、三叉（さんさ）神経の手術後のまひ、コンタクトレンズによる障害と、多様な原因で生じる。軽い傷なら、体内にあるフィブロネクチンの作用などで多くは治るが、感染や神経障害が長引くと治りづらくなる。自己血による点眼治療は、この成分を補って治癒を促す。
<br /> 山口大学病院で、２０００年４月から２００５年３月までに点眼治療した２４９例では、２０２例（８１％）に効果がみられた。障害の種類によっても効果に差があり、ヘルペス感染や糖尿病神経障害で角膜表面が損なわれた場合（有効率７４％）に比べ、外傷性（同９４％）などには効果が高かった。（角膜の傷治療－自己血成分点眼が効果 読売新聞 2006年11月24日）、新聞掲載記事2｜山口大学医学部附属病院眼科<ref>[http://ds.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~eye/hospital/hospital_00article2.html 角膜治療に自己血成分（フィブロネクチン）点眼]、2014年3月29日閲覧</ref></blockquote>
西田の発見に基づいて、日本ケミカルリサーチ社が[[ウイルス]]を不活化させたフィブロネクチン[[目薬]]を開発し、[[臨床試験]]を進めていた。しかし、ヒト血漿の原料を多量に調達するのが困難で、他方、患者から採血し調製する方がよい品質が得られることから、2004年に開発を中止した。[[厚生労働省]]・薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会もこの開発中止を了承した<ref>[http://www.mhlw.go.jp/shingi/2004/05/txt/s0517-2.txt 厚生労働省 薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会 平成１６年５月１７日議事録]、2014年3月29日閲覧</ref>。現在、特定の眼科医が、患者本人の血液からフィブロネクチン点眼薬を調製し治療に用いている。
=== その他 ===
*感染予防<br />フィブロネクチンは正常なヒトの唾液中にも存在し、口腔や咽頭で病原細菌が増殖するのを防いでいる<ref name="pmid3305363">{{cite journal | author = Hasty DL, Simpson WA | title = Effects of fibronectin and other salivary macromolecules on the adherence of Escherichia coli to buccal epithelial cells | journal = Infection and immunity | volume = 55 | issue = 9 | pages = 2103-2109 | year = 1987 | month = September | pmid = 3305363 | pmc = 260663 | doi = | url = http://iai.asm.org/cgi/content/abstract/55/9/2103 | issn = }}</ref>。
*アルコール性肝疾患<br />健康時の生体内では血漿フィブロネクチンと細胞性フィブロネクチンの均衡が保たれている。しかし、アルコール性肝疾患で肝臓に障害が起こると、均衡が崩れ、細胞性フィブロネクチンが増加し、この増加がさらに障害を増幅する<ref name="pmid21633653">{{cite journal |author=Aziz-Seible RS, Casey CA |title=Fibronectin: functional character and role in alcoholic liver disease |journal=World J. Gastroenterol. |volume=17 |issue=20 |pages=2482-2499 |year=2011 |month=May |pmid=21633653 |pmc=3103806 |doi=10.3748/wjg.v17.i20.2482 |url=}}</ref>。
*アテローム性動脈硬化症
*心臓肥大
== 応用・医薬品 ==
=== フィブロネクチン検査 ===
早産の危険性の検査法である。膣分泌液中の[[胎児性フィブロネクチン]]を測定することで、それまで曖昧だったヒト妊婦の[[早産]]の危険性を的確に検査できる。{{Main|胎児性フィブロネクチン}}
=== 遺伝子技術関連 ===
[[遺伝子組換え]]技術の1つに利用されている。今まで述べてきたように、フィブロネクチンは哺乳類の細胞に接着する。[[レトロウイルス]][[ベクター (遺伝子工学)|ベクター]]がフィブロネクチンのヘパリン結合ドメインに結合することを利用し、レトロウイルスベクターを哺乳類細胞の細胞表面にひきつけ、哺乳類細胞へ効率よく遺伝子を導入する方法が開発され<ref name="加藤郁之進1997">{{cite journal |author=加藤郁之進 |title=組換えフィブロネクチンフラグメントの遺伝子治療への応用 : 造血幹細胞への遺伝子導入|journal=蛋白質核酸酵素 |volume=42 |issue=8 |pages=1296-1305 |year=1997 |month= |pmid= |pmc= |doi= |url=http://lifesciencedb.jp/dbsearch/Literature/get_pne_cgpdf.php?year=1997&number=4208&file=ECTAPKmu9gQm3gH2/elVEg==}}</ref>、「RetroNectin」（商品名）としタカラバイオ株式会社から市販されている<ref>[http://catalog.takara-bio.co.jp/product/basic_info.asp?unitid=U100002954 RetroNectin｜タカラバイオ株式会社]」2014年4月9日閲覧</ref>。
さらには、[[伝令RNA]]（mRNA）を哺乳類細胞に導入するのにもフィブロネクチンが利用されている<ref name="pmid22223346">{{cite journal |author=Zohra FT, Maitani Y, Akaike T |title=mRNA delivery through fibronectin associated liposome-apatite particles: a new approach for enhanced mRNA transfection to mammalian cell |journal=Biol. Pharm. Bull. |volume=35 |issue=1 |pages=111-5 |year=2012 |pmid=22223346 |doi= |url=http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.JSTAGE/bpb/35.111?lang=en&from=PubMed}}</ref>。
=== その他 ===
*{{仮リンク|モノボディ|en|Monobody}}(Monobody)、フィブロネクチンIII型ドメインをベースにした人工的な機能性接着材料
*[[RGDモチーフ|RDG]]ペプチド。{{Main|RGDモチーフ}}
==論文数・日本の貢献・日本での博士号==
「フィブロネクチン」の学術論文を「fibronectin」で検索した。「フィブロネクチン」の最初の学術論文は1976年に出版され、2014年4月5日現在、世界の論文数は34,710報だった。論文がとても多い研究テーマといえる。以下、2010年までは10年単位、2011年以降は1年単位で、世界の論文数、日本の論文数、[[日本論文率]]を表にした（表２）。
{| class="wikitable" style="text-align:right"
|+ 表２．「fibronectin」学術論文数と日本の貢献（データベース[[PubMed]]）
|-
!年 || 世界の論文数（報） || 日本の論文数（報） || [[日本論文率]]（％）
|-
| '''1971-1980'''
| 471
| 0
| 0.0
|-
| '''1981-1990'''
| 7,088
| 215
| 3.0
|-
| '''1991-2000'''
| 11,569
| 1,260
| 10.9
|-
| '''2001-2010'''
| 11,479
| 1,088
| 9.5
|-
|- style="background-color:#ddf"
| '''2011'''
| 1,376
| 103
| 7.5
|-
|- style="background-color:#ddf"
| '''2012'''
| 1,509
| 108
| 7.2
|-
|- style="background-color:#ddf"
| '''2013'''
| 1,551
| 99
| 6.4
|-
|}
世界の論文数は、ここ3年（2011－13年）増加し、2013年では1,551報である（多分、1970年代からズット増加している）。だが、日本からの論文数はここ3年（2011－13年）減少し、2013年では99報である（多分、1991－2000年のどこかがピークで、以後減少している）。
科学の全分野平均の日本論文率は8％である。フィブロネクチン研究の日本の論文数貢献度は1991－2000年は10.9％と高かったが、その後、年々減少し、ここ3年（2011－13年）は平均以下である。
国立国会図書館・国立情報学研究所の博士論文書誌データベースによると、「フィブロネクチン」で日本で[[博士号]]を取得した人は、1983年の佐賀信介（名古屋大学、医学博士）が最初で、以来、2014年4月9日までに231人いる。単純平均では、毎年7.5人に博士号が授与されている。生命科学の分野では、博士号取得者がとても多い研究テーマといえる。
== 関連項目 ==
* [[胎児性フィブロネクチン]]
* [[フィブロネクチンI型ドメイン]]
* [[フィブロネクチンII型ドメイン]]
* [[フィブロネクチンIII型ドメイン]]
* {{仮リンク|モノボディ|en|Monobody}}(Monobody)、フィブロネクチンIII型ドメインをベースにした人工的な機能性接着材料
* {{仮リンク|基質接着分子|en|Substrate adhesion molecules}}
* [[ラミニン]]
* [[ビトロネクチン]]
* [[インテグリン]]
== 脚注・文献 ==
{{Reflist|
== 全体の参考文献 ==
*{{cite book |author= 林 正男 |chapter= |title=新 細胞接着分子の世界 |publisher=羊土社 |location=東京 |year=2001 |isbn= 9784897063270 |edition= |url=}}
*{{cite journal | author = Pankov R, Yamada KM | title = Fibronectin at a glance | journal = Journal of cell science | volume = 115 | issue = Pt 20 | pages = 3861-3863 | year = 2002 | month = October | pmid = 12244123 | doi = 10.1242/jcs.00059 | url = }}
*{{cite journal |author=Johansson S, Svineng G, Wennerberg K, Armulik A, Lohikangas L |title=Fibronectin-integrin interactions |journal=Front. Biosci. |volume=2 |issue= |pages=d126-46 |year=1997 |month=March |pmid=9159220 |doi= |url=http://bioscience.org/1997/v2/d/johanss1/htmls/johansso.pdf}}
*{{cite book | author = Hynes, Richard O. | authorlink = | editor = | others = | title = Fibronectins | edition = | language = | publisher = Springer-Verlag | location = Berlin | year = 1990 | origyear = | pages = | quote = | isbn = 0-387-97050-9 | oclc = | doi = | url = | accessdate = }}
*{{cite journal |author= Mosesson MW, Amrani DL. | year = 1980| month = Aug | title = The structure and biologic activities of plasma fibronectin. | url = | journal = Blood | volume = 56 | issue = 2 | pages = 145-158 | pmid = 6994838 |PMCID= | doi = }}
* {{cite book |first1=Bruce |last1=Alberts |first2=Alexander |last2=Johnson |first3=Julian |last3=Lewis |first4=Martin |last4=Raff |first5=Keith |last5=Roberts |first6=Peter |last6=Walter |chapter= The Extracellular Matrix of Animals |chapterurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26867/ |title=Molecular Biology of the Cell |publisher=Garland Science |location=New York |year=2002 |isbn=0-8153-3218-1 |edition=4th |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26810/}}
== 外部リンク ==
* {{脳科学辞典|記事名=細胞接着分子}}
* {{MeshName|Fibronectin}}（英語）
* [http://nethingham.org/FN2009/index.htm Fibronectin molecular interactions]、Fibronectinの専門家・Kenneth Ingham（[[ジョージ・ワシントン大学]]医学部・教授）が詳しく解説。（英文）。2014年4月4日閲覧
* [http://
* [http://macromoleculeinsights.com/fibronectin.php The Fibronectin Protein（遺伝子配列）] 2014年4月4日閲覧
=== 動画 ===
* [http://www.youtube.com/watch?v=qd0D7V7DWR4 Basic modular structure of fibronectin.avi - YouTube] 動画（音声なし）22秒 フィブロネクチンのモジュール構造 2013年8月14日閲覧
* [http://www.youtube.com/watch?v=B6cWSEQx934 Fibronectin - YouTube] 動画（音声なし）33秒 フィブロネクチンの3次構造 2013年8月14日閲覧
* [http://www.youtube.com/watch?v=BSvR2xjbkFY Fetal Fibronectin - YouTube] 動画（英語）2分24秒 フィブロネクチンの3次構造 2013年8月14日閲覧
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