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'''リデリイン'''
リデリインは、肉、穀物、種子、牛乳、ハーブティー、蜂蜜等の食物中にも
リデリインは、[[発癌性]]物質であると疑われている<ref name=":6">{{cite journal
== 構造と反応性 ==
==関連項目==▼
リデリインは天然に産生するピロリジジンアルカロイドであり、ピロリジジンアルカロイドは{{仮リンク|タヌキマメ属|en|Crotalaria|label=}}、{{仮リンク|ワルタビラコ属|en|Amsinckia|label=}}、キオン属の植物によって産生される<ref name=":2">{{Cite journal|last=Chan|first=Po|date=December 1993|title=NTP technical report on the toxicity studies of Riddelliine (CAS No. 23246-96-0) Administered by Gavage to F344 Rats and B6C3F1 Mice|journal=Toxicity Report Series|volume=27|pages=1–D9|issn=1521-4621|pmid=12209179}}</ref>。リデリインは、{{仮リンク|レトロネシン|en|Retronecine|label=}}とriddelliic acidの[[大員環化合物|大員環]]ジ[[エステル]]である<ref name=":2" />。室温では無色から灰白色の結晶性固体であり、[[融点]]は197–198°Cである<ref name=":0">{{Cite journal|last=Manske|first=Richard H. F.|date=1939-01-01|title=The Alkaloids of Senecio Species: Iii. Senecio Integerrimus, S. Longilobus, S. Spartioides and S. Ridellii|journal=Canadian Journal of Research|volume=17b|issue=1|pages=1–7|doi=10.1139/cjr39b-001|issn=1923-4287}}</ref>。[[クロロホルム]]、[[アセトン]]、[[エタノール]]に可溶性で、水には難溶である。固体状態では、室温、散光下で12か月以上安定である<ref name=":2" />。リデリインのアルコール溶液または水溶液は、遮光下では室温で安定である。熱分解によって有毒な窒素酸化物ガスが発生する。[[File:Retronecine.svg|thumb|レトロネシンの化学構造]]
*[[セネシオニン]] - よく似たピロリジジンアルカロイド▼
[[File:Riddelliic Acid.png|thumb|riddelliic acidの化学構造]]
== 合成 ==
リデリインはキオン属のさまざまな植物によって天然に産生される。特に、''Senecio riddellii''（Riddell's ragwort）は総重量の最大18%がリデリインとその[[アミンオキシド|''N''-オキシド]]化物であるリデリイン-''N''-オキシドによって占められる<ref name=":8">{{Cite web|url=https://ntp.niehs.nih.gov/ntp/roc/content/profiles/riddelliine.pdf|title=Riddelliine|website=Report on Carcinogens|access-date=2018-12-04}}</ref>。
他のピロリジジンアルカロイドと同様、リデリインの合成は[[オルニチン]]と[[アルギニン]]からレトロネシンへの転換を伴う。合成経路の追跡によって、アルギニン（またはその前駆体であるオルニチン）が[[プトレシン]]へと転換され、その後ホモスペルミジンへと転換されることが示されている。ホモスペルミジンはdialdehydeamineへと酸化され、分子内[[マンニッヒ反応]]によってトラケランタミジン（trachelanthamidine）が産生される。トラケランタミジンはスピニジン（supinidine）へ転換され、レトロネシンが産生される。レトロネシンはriddelliic acidと反応し、リデリインが産生される<ref name=":9">{{Cite journal|title=Journal of the Chemical Society, Chemical Communications|journal=Journal of the Chemical Society, Chemical Communications|doi=10.1039/0022-4936/1972}}</ref>。
リデリインの化学合成経路はまだ確立されていない。[[File:Synthesis of Pyrrolizidine Alkaloid.png|thumb|提唱されているピロリジジンアルカロイド（具体的にはリデリイン）の合成機構]]
== 機構 ==
リデリイン自身に毒性はなく、[[肝臓]]での[[代謝]]産物がその毒性に寄与している。リデリインはリデリイン-''N''-オキシドへと代謝され、これもリデリインと同様毒性はなく、この経路は解毒反応であると考えられている。一方で、[[シトクロムP450]]によってリデリインからデヒドロリデリインが産生される。この[[細胞毒性]]のある中間体からは2つの経路が生じる可能性があるが、いずれも経路でも[[デオキシリボ核酸|DNA]]の[[核酸塩基|塩基]]と6,7-dihydro-7-hydroxy-1-hydroxymethyl-5H-pyrrolizine（DHP）が共有結合的な[[架橋]]を形成し、発がん性のある{{仮リンク|DNA付加体|en|DNA adduct|label=}}が形成される<ref name=":3">{{Cite journal|last=Chou|first=Ming W.|last2=Jian|first2=Yan|last3=Williams|first3=Lee D.|last4=Xia|first4=Qingsu|last5=Churchwell|first5=Mona|last6=Doerge|first6=Daniel R.|last7=Fu|first7=Peter P.|date=2003-09-01|title=Identification of DNA Adducts Derived from Riddelliine, a Carcinogenic Pyrrolizidine Alkaloid|journal=Chemical Research in Toxicology|volume=16|issue=9|pages=1130–1137|doi=10.1021/tx030018y|issn=0893-228X|pmid=12971801}}</ref>。どちらの場合も、共有結合的に結合したDHP分子はさらに修飾されてより強固な共有結合が形成される。これまでに8種類のDHP-DNA付加体が同定されているが、そのすべてがリデリインの発がん性に寄与している<ref name=":3" />。
== 毒性 ==
リデリインは[[アメリカ合衆国]]西部に生育する植物から単離された物質で、{{仮リンク|遺伝毒性|en|Genotoxicity|label=|redirect=1}}を有するピロリジジンアルカロイド（PA）の典型例である。ヒトのPAへの曝露は、[[ヒレハリソウ|コンフリー]]などのハーブ系[[サプリメント]]や汚染された[[家畜]]製品（[[乳]]など）の消費を通じてなされる<ref name=":10">{{Cite journal|last1=Williams|first1=L.|last2=Chou|first2=M. W.|last3=Yan|first3=J.|last4=Young|first4=J. F.|last5=Chan|first5=P. C.|last6=Doerge|first6=D. R.|date=2002-07-15|title=Toxicokinetics of Riddelliine, a Carcinogenic Pyrrolizidine Alkaloid, and Metabolites in Rats and Mice|url=https://zenodo.org/record/1229972|journal=Toxicology and Applied Pharmacology|volume=182|issue=2|pages=98–104|doi=10.1006/taap.2002.9441|issn=0041-008X|pmid=12140173}}</ref>。PAは世界中の家畜や野生動物、ヒトに有害な植物の構成要素としておそらく最も一般的なものである<ref name="Mei S4">{{Cite journal|last=Mei|first=Nan|last2=Guo|first2=Lei|last3=Liu|first3=Ruqing|last4=Fuscoe|first4=James C.|last5=Chen|first5=Tao|date=2007-11-01|title=Gene expression changes induced by the tumorigenic pyrrolizidine alkaloid riddelliine in liver of Big Blue rats|journal=BMC Bioinformatics|volume=8|issue=7|pages=S4|doi=10.1186/1471-2105-8-S7-S4|issn=1471-2105|pmid=18047727|pmc=2099496}}</ref>。
リデリインはオスとメスのラットで発がん性の明確なエビデンスが示されているが、ヒトへの影響に関する研究は存在しない<ref name=":2" />。リデリインが含まれるハーブの摂取後の急性{{仮リンク|肝中心静脈閉塞症|en|Hepatic veno-occlusive disease|label=}}が報告されている<ref name=":4">{{Cite book|title=Some Traditional Herbal Medicines, Some Mycotoxins, Naphthalene and Styrene.|last=Official.|first=Publication, IARC|date=2002|publisher=World Health Organization|isbn=9789283215899|location=Geneva|oclc=476191138}}</ref>。他にも、PAの摂取によるヒトの中毒例はいくつか存在する。
* [[キダチルリソウ属]]の植物による中毒は[[中央アジア]]に特有であり、小麦に混入した種子によって引き起こされる。典型的な臨床像は、[[腹水]]、{{仮リンク|肝脾腫|en|Hepatosplenomegaly|label=}}、{{仮リンク|肝中心静脈閉塞症|en|Hepatic veno-occlusive disease|label=}}や他の肝機能の異常である。
* [[南アフリカ共和国|南アフリカ]]では、"bread poisoning"と呼ばれる疾患が貧しいヨーロッパ系住民の間でみられ、強力粉用に加工された穀物にキオン属、タヌキマメ属の種子や花が混入していたことが原因であった<ref name=":2" />。
* [[ジャマイカ]]での肝中心静脈塞栓症のアウトブレイクは、小児のかぜの治療に用いられていた"bush tea"と呼ばれるハーブが原因であった。アメリカ合衆国南西部で飲まれるgordolobo yerbaと呼ばれるハーブティーも有毒なPAへの曝露の原因となる可能性がある<ref name=":2" />。
''In vitro''の系ではリデリインへの曝露によって、ヒトの[[リンパ球]]で{{仮リンク|姉妹染色分体交換|en|Sister chromatid exchange|label=}}が、ウシ腎[[上皮細胞]]でDNA-タンパク質間架橋が、細菌で遺伝子変異が引き起こされる<ref name=":4" />。リデリインのヒトへの発がん性に関するデータは存在しないが、動物研究の結果から、ヒトに対する発がん性の可能性がある（Possibly Carcinogenic）ことを意味する、グループ2Bに分類されている<ref name=":4" />。
== 動物への影響 ==
リデリインは動物に有害であり、経口摂取が最も一般的な曝露手段である。特に、リデリインはラットとマウスに対して発がん性を示す。ラットでは、リデリインの経口投与は肝臓で{{仮リンク|血管肉腫|en|Hemangiosarcoma|label=}}、[[癌腫]]や[[腺腫]]、単核細胞[[白血病]]の増加をもたらす<ref name=":4" />。マウスでは、リデリインの経口投与によってオスでは肝臓の血管肉腫が、メスでは気管支肺胞の腺腫と癌腫が引き起こされる<ref name=":4" />。さらに、リデリインを5日から30日強制摂食させたラットとマウスでは、オスとメスの双方において培養肝細胞で不定期DNA合成（[[S期]]以外のDNA合成）がみられる<ref name=":12">{{Cite journal|last=Chan|first=Po C.|last2=Haseman|first2=Joseph K.|last3=Prejean|first3=J. D.|last4=Nyska|first4=Abraham|date=2003-10-15|title=Toxicity and carcinogenicity of riddelliine in rats and mice|journal=Toxicology Letters|volume=144|issue=3|pages=295–311|doi=10.1016/S0378-4274(03)00240-6|issn=0378-4274|pmid=12927348}}</ref>。
リデリインはラットの肝臓の上皮細胞で変異を増加させることが観察されている。ある研究では、G:CからT:Aへの特徴的な[[核酸塩基]]の{{仮リンク|トランスバージョン|en|Transversion|label=}}が観察され、T:A量は対照群の9%からリデリイン処理群では17%に上昇することが観察されている。対照的に、対照群の全ての変異の54%を占めるG:CからA:Tへの{{仮リンク|トランジション (遺伝学)|en|Transition (genetics)|label=トランジション}}はリデリイン処理群では40%に低下する。これらの結果は、ラット肝上皮細胞におけるリデリインの比較的高い変異原性が、その発がん性の部分的な要因となっている可能性を示唆している<ref name="Mei S4" />。強制経口投与したラットの肝臓DNA中のデヒドロレトロネシン-DNA付加体は、リデリインや関連ピロリジジンアルカロイドによる発がん性の[[バイオマーカー (薬学)|バイオマーカー]]として利用されている<ref name=":11">{{Cite journal|last=Wang|first=Yu-Ping|last2=Fu|first2=Peter P.|last3=Chou|first3=Ming W.|date=May 2005|title=Metabolic Activation of the Tumorigenic Pyrrolizidine Alkaloid, Retrorsine, Leading to DNA Adduct Formation In Vivo|journal=International Journal of Environmental Research and Public Health|volume=2|issue=1|pages=74–79|doi=10.3390/ijerph2005010074|issn=1661-7827|pmid=16705803|pmc=3814699}}</ref>。
また、リデリインは齧歯類の[[発情周期]]を乱すことが知られている<ref name=":4" />。
リデリインの毒性は細菌、特に[[サルモネラ]]''S. Typhimurium''で観察される。リデリインの曝露によって、細菌細胞に多くの変異が生じる<ref name=":2" />。
動物での中毒の臨床的症状には、神経学的症状、消化管症状（下痢）、血液学的症状（高[[アンモニア]]血、[[溶血]]）がある。腹水も多くの場合に観察される。リデリインとその''N''-オキシド化物のみを含む''Senecio riddellii''で20日間飼養した仔牛は、死に至る前に体重低下、[[抑うつ]]、飼料摂取の減少、後肢の[[失調]]、腹水、[[浮腫]]の症状を示すことが報告されている<ref name=":13">{{Cite journal|last=Johnson|first=A. E.|last2=Molyneux|first2=R. J.|last3=Stuart|first3=L. D.|date=March 1985|title=Toxicity of Riddell's groundsel (Senecio riddellii) to cattle|journal=American Journal of Veterinary Research|volume=46|issue=3|pages=577–582|issn=0002-9645|pmid=3994126}}</ref>。
顕微鏡観察によって、肝細胞の[[壊死]]、肝葉の崩壊、[[線維芽細胞]]の数と[[コラーゲン]]の増加、[[門脈]]周囲の浮腫、肝細胞の核の大小不同性と巨細胞性、[[胆管]]の増殖が観察される<ref name=":2" />。
== 歴史 ==
リデリインの単離の最初の報告はカナダのNational Research Laboratoriesの化学者Richard H. F. Manskeによってなされ、1939年にCanadian Journal of Research誌で発表された<ref name=":0" />。1942年に[[米国化学会誌]]において、{{仮リンク|ロジャー・アダムス|en|Roger Adams|label=}}らによる化学式の確証と化学構造の報告が行われた<ref name=":1" />。
==出典==
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▲== 関連項目 ==
* [[セネシオニン]]
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