「オートファジー」の版間の差分
削除された内容 追加された内容
編集の要約なし タグ: 手動差し戻し |
m jpsty |
||
| (3人の利用者による、間の15版が非表示) | |||
1行目:
'''オートファジー''' (Autophagy) とは、[[細胞]]が持っている、細胞内の[[タンパク質]]を分解するための仕組みの一つ
▲'''オートファジー''' (Autophagy) は、[[細胞]]が持っている、細胞内の[[タンパク質]]を分解するための仕組みの一つ。下記の[[ギリシャ語]]から'''自食'''（じしょく）とも日本語訳される。[[酵母]]から[[ヒト]]にいたるまでの[[真核生物]]に見られる機構であり、細胞内での異常なタンパク質の蓄積を防いだり、過剰にタンパク質合成したときや栄養環境が悪化したときにタンパク質のリサイクルを行ったり、[[細胞質]]内に侵入した[[病原体|病原]][[微生物]]を排除したりすることで生体の[[恒常性]]維持に関与している。このほか、[[個体]]発生の過程での[[プログラム細胞死]]や、[[ハンチントン病]]などの疾患の発生、細胞の[[悪性腫瘍|がん]]化抑制にも関与することが知られている。
auto-は[[ギリシア語|ギリシャ語]]の「自分自身」を表す接頭語、phagyは「食べること」の意で、[[1963年]]に[[クリスチャン・ド・デューブ]]
== 歴史 ==
=== リソソームの発見 ===
[[1953年]]から[[1955年]]にかけて[[クリスチャン・ド・デューブ]]により多様な[[加水分解酵素]]を含む[[細胞小器官]]として[[リソソーム]]が発見された<ref name=":0">{{Cite journal|和書|author=荒木保弘、[[大隅良典]]|year=|date=2012-09-19|title=オートファジーを長き眠りからめざめさせた酵母|url=http://leading.lifesciencedb.jp/1-e005|journal=領域融合レビュー|volume=1|issue=e005|page=|doi=10.7875/leading.author.1.e005}}</ref>。
ド・デューブは、1963年に細胞が自身のタンパク質を[[小胞]]としてリソソームと融合して分解する現象をオートファジー、その小胞をオートファゴソームと命名した<ref name=":0" /><ref name=":1">{{Cite journal|和書|author=永田好生|year=2016|title=細胞内の”ゴミ捨て場”に隠されていたリサイクル機構|journal=[[日経サイエンス]]|issue=12月号|pages=13-17}}</ref>。
その後、[[ユビキチン]]-[[プロテアソーム]]系によるタンパク質分解機構の解明は進むが、一方、オートファジーの分子生物学的な解明についてほとんど進展がみられなかった。これは[[電子顕微鏡]]による観察がオートファゴソームを検出する唯一の手段であったことが大きな要因であった<ref name=":0" />。また、オートファジー現象を否定する論文も発表されていた<ref name=":1" />。
=== 酵母のオートファジー ===
[[1992年]]に[[大隅良典]]
これらの事に着目した大隅らは、タンパク質分解酵素欠損株を[[飢餓]]状態にして観察した。大隅の予想は当たり、タンパク質分解酵素欠損のため分解されずに液胞に蓄積した小さな[[顆粒]]状のものが[[ブラウン運動]]で激しく動き回っているのを認めた<ref name=":0" /><ref name=":1" /><ref>[[#細胞が自分を食べるオートファジーの謎|水島昇 (2011), p. 66]]</ref>。
21行目:
=== オートファジー遺伝子の同定 ===
大隅らは出芽酵母を[[突然変異]]誘起剤で処理し、ランダムに[[遺伝子]]を傷付けることでオートファジー不能変異体の作成を試みた。5000個の突然変異体の中から1つだけ変異株が見つかり、オートファジー ('''A'''uto'''p'''ha'''g'''y) のスペルから「''apg1''変異体」と名付けられた<ref name=":0" /><ref>[[#細胞が自分を食べるオートファジーの謎|水島昇 (2011), pp. 69-71]]</ref>。詳しい解析より、当時役割が知られていない遺伝子に傷が付いていることが分かり「''APG1''遺伝子」と名付けられた<ref name=":0" /><ref name=":3">[[#細胞が自分を食べるオートファジーの謎|水島昇 (2011), pp. 77-79]]</ref>。大隅らは''APG1''を含め14種類のオートファジー不能変異体を同定し、それらの遺伝子解析からオートファジーに必須となる14種類の遺伝子を確定し、1993年にFEBS Lettersに論文を発表した<ref name=":0" /><ref name=":3" />。
2003年に外国の複数のグループが''APG''と同じ遺伝子を異なる名前で研究していたことが明らかとなり、オートファジー関連遺伝子の名前が''ATG'' ('''A'''u'''t'''opha'''g'''y) として統一された。''APG1''は''ATG1''に''APG16''は''ATG16''と、大隅の付けた番号がそのまま引き継がれた<ref>[[#細胞が自分を食べるオートファジーの謎|水島昇 (2011), p. 80]]</ref>。
現在（2016年）では41種類の''ATG''遺伝子が同定されている。その内、合計18個
) がオートファゴソームの形成に必須の遺伝子とされている<ref name=":0" /><ref name=":4">{{Cite journal|和書|author=野田展生, 稲垣冬彦|date=2014-11-05|title=オートファゴソームの形成にかかわるタンパク質の構造と分子機能|url=http://leading.lifesciencedb.jp/3-e012/|journal=領域融合レビュー|volume=3|issue=e012|doi=10.7875/leading.author.3.e012}}</ref>。 === 哺乳類ホモログ ===
34 ⟶ 35行目:
=== 専門誌 ===
2005年、ダニエル・J・クリオンスキー
== 分類 ==
オートファジーは、そのメカニズムの違いから
[[ファイル:Macro-micro-autophagy.gif|サムネイル|マクロオートファジーとミクロオートファジーの模式図]]
[[ファイル:オートファジーの過程.jpg|サムネイル|オートファジーが行われる過程とその写真]]
;マクロオートファジー:主要なオートファジーの経路である。細胞がある種のストレス（[[アミノ酸]]飢餓の状態や、異常タンパク質の蓄積）に晒されると、細胞質中の一部で、過剰に作られたタンパク質や異常タンパク質と共に[[リン脂質]]が集まり、'''オートファゴソーム'''
:酵母や植物細胞では、形成されたオートファゴソームは[[液胞]]と膜融合し<ref name=":7" />、その内部に取り込まれた異物などは液胞内部の分解酵素によって分解される。動物細胞においては、オートファゴソームが形成されると、次にオートファゴソームと細胞内の[[リソソーム]]が膜融合を起こす<ref name=":7" />。こうしてリソソームと融合したものを'''オートリソソーム'''（Autolysosome
;ミクロオートファジー (microautophagy、mA) :
;シャペロン介在性オートファジー (chaperone-mediated autophagy、CMA) :シャペロン介在性オートファジー
:脊髄小脳失調症<ref group="注釈">[[小脳]]萎縮や[[失調|小脳性運動失調]]などを症状とする。</ref>の原因となるタンパク質が機能することでシャペロン介在性オートファジーの活性も低下する<ref>{{Cite web |url=https://www.kumamoto-u.ac.jp/daigakujouhou/kouhou/pressrelease/2020-file/release200806.pdf |title=細胞の分解機構「シャペロン介在性オートファジー」の 活性低下が小脳性運動障害に繋がることを解明 |access-date=2022-6-17 |publisher=熊本大学}}</ref>。
;ペキソファジー:[[ペルオキシソーム]]を選択的に分解する。オートファジーはペルオキシソーム分解の主要機構であり、不要になったペルオキシソームを除去している<ref>{{Cite journal|author=上野隆|year=2014|title=哺乳類マクロオートファジーの基礎と病態|journal=化学と生物|volume=52|issue=5|pages=321-327}}</ref>。
;マイトファジー
;ゼノファジー:細胞内に侵入した[[真正細菌|細菌]]を分解する。オートファジーには[[細菌]]、[[ウイルス]]、[[原虫]]などを分解または増殖抑制する能力を持つことが明らかとなりつつあり、このような細胞内に侵入した病原体に対する選択的オートファジーはゼノファジー
;リソファジー:[[リソソーム]]膜も損傷時にはオートファジーの標的となることが報告され，リソファジー
== 分子生物学におけるオートファジー ==
[[ファイル:ATG14_in_autophagosome_formation.jpg|サムネイル|オートファジーでのAtg14、Beclin-1、VPS34、VPS15の働き]]
オートファジー遺伝子は、出芽酵母による[[遺伝学的スクリーニング]]によって初めて同定された<ref name="klionsky 1992">{{Cite journal|date=October 1992|title=Aminopeptidase I of Saccharomyces cerevisiae is localized to the vacuole independent of the secretory pathway|journal=The Journal of Cell Biology|volume=119|issue=2|pages=287–99|DOI=10.1083/jcb.119.2.287|PMID=1400574|PMC=2289658}}</ref><ref name="ohsumi 1992">{{Cite journal|date=October 1992|title=Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction|journal=The Journal of Cell Biology|volume=119|issue=2|pages=301–11|DOI=10.1083/jcb.119.2.301|PMID=1400575|PMC=2289660}}</ref><ref name="thumm 1994">{{Cite journal|date=August 1994|title=Isolation of autophagocytosis mutants of Saccharomyces cerevisiae|journal=FEBS Letters|volume=349|issue=2|pages=275–80|DOI=10.1016/0014-5793(94)00672-5|PMID=8050581}}</ref><ref name="ohsumi 1993">{{Cite journal|date=October 1993|title=Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae|journal=FEBS Letters|volume=333|issue=1–2|pages=169–74|DOI=10.1016/0014-5793(93)80398-e|PMID=8224160}}</ref><ref name="klionsky 1995">{{Cite journal|date=November 1995|title=Isolation and characterization of yeast mutants in the cytoplasm to vacuole protein targeting pathway|journal=The Journal of Cell Biology|volume=131|issue=3|pages=591–602|DOI=10.1083/jcb.131.3.591|PMID=7593182|PMC=2120622}}</ref>。それに続いて、オートファジー遺伝子に機能の特徴が発見され、様々な異なる生物におけるオートファジー遺伝子の[[遺伝子重複|オルソログ]]が同定され、研究されていった<ref name="mizushima 2011 ARCDB review">{{Cite journal|date=10 November 2011|title=The role of Atg proteins in autophagosome formation|journal=Annual Review of Cell and Developmental Biology|volume=27|issue=1|pages=107–32|DOI=10.1146/annurev-cellbio-092910-154005|PMID=21801009}}</ref><ref name="A. Lamb, T. Yoshimori 2013">{{Cite journal|date=December 2013|title=The autophagosome: origins unknown, biogenesis complex|journal=Nature Reviews. Molecular Cell Biology|volume=14|issue=12|pages=759–74|DOI=10.1038/nrm3696|PMID=24201109}}</ref>。2022年現在、36種類のAtgタンパク質がオートファジーにとって特に重要であると分類されており、そのうち18種類はオートファゴソームの生成に必須となっている<ref>{{Cite journal|date=April 2017|title=Structural biology of the core autophagy machinery|journal=Current Opinion in Structural Biology|volume=43|pages=10–17|DOI=10.1016/j.sbi.2016.09.010|PMID=27723509}}</ref><ref>{{Cite web |url=https://www.jbsoc.or.jp/seika/wp-content/uploads/2014/06/85-09-04.pdf |title=オートファジーの構造生物学 |access-date=2022-6-18 |publisher=日本生化学会 |format=PDF |author=野田展生}}</ref>。
[[哺乳動物]]では、[[アミノ酸]]や[[成長因子]]、[[活性酸素]]などの量を目安にして[[プロテインキナーゼ]]（以後単にキナーゼと呼ぶ）である[[mTOR]]および[[AMPK]]の活性を調節している<ref name="A. Lamb, T. Yoshimori 2013" /><ref>{{Cite journal|date=January 2014|title=Autophagy regulation by nutrient signaling|journal=Cell Research|volume=24|issue=1|pages=42–57|DOI=10.1038/cr.2013.166|PMID=24343578|PMC=3879708}}</ref>。これらのキナーゼは、Unc-51様キナーゼである[[ULK1]]およびULK2（{{仮リンク|Atg1|en|Atg1}}の哺乳類相同体）の抑制性[[リン酸化]]を介してオートファジーによる働きを調節する<ref>{{Cite journal|date=September 2012|title=Regulation and function of uncoordinated-51 like kinase proteins|journal=Antioxidants & Redox Signaling|volume=17|issue=5|pages=775–85|DOI=10.1089/ars.2011.4396|PMID=22074133}}</ref>。オートファジーの誘導は、ULKの脱リン酸化と活性化をもたらす。 ULKは、Atg13、Atg101、{{仮リンク|FIP200|en|FIP200}}を含む[[タンパク質複合体]]の一部で、Beclin-1（{{仮リンク|Atg6|en|Atg6}}の哺乳類同族列）<ref name="Russell_2013">{{Cite journal|date=July 2013|title=ULK1 induces autophagy by phosphorylating Beclin-1 and activating VPS34 lipid kinase|journal=Nature Cell Biology|volume=15|issue=7|pages=741–50|DOI=10.1038/ncb2757|PMID=23685627|PMC=3885611}}</ref>をリン酸化して活性化する。オートファジー誘導性のBeclin-1複合体<ref name="Itakura_2008">{{Cite journal|date=December 2008|title=Beclin 1 forms two distinct phosphatidylinositol 3-kinase complexes with mammalian Atg14 and UVRAG|journal=Molecular Biology of the Cell|volume=19|issue=12|pages=5360–72|DOI=10.1091/mbc.E08-01-0080|PMID=18843052|PMC=2592660}}</ref>には、タンパク質PIK3R4 (p150) 、Atg14L 、ホスファチジルイノシトール3-リン酸キナーゼ(III) (PtdIns(3)P) 、 Vps34が含まれている<ref name="Kang_2011">{{Cite journal|date=April 2011|title=The Beclin 1 network regulates autophagy and apoptosis|journal=Cell Death and Differentiation|volume=18|issue=4|pages=571–80|DOI=10.1038/cdd.2010.191|PMID=21311563|PMC=3131912}}</ref>。活性化されたULKやBeclin-1複合体は隔離膜に戻り、付近のオートファジー成分の活性化に寄与している<ref name="Di_Bartolomeo_2010">{{Cite journal|date=October 2010|title=The dynamic interaction of AMBRA1 with the dynein motor complex regulates mammalian autophagy|journal=The Journal of Cell Biology|volume=191|issue=1|pages=155–68|DOI=10.1083/jcb.201002100|PMID=20921139|PMC=2953445}}</ref><ref name="Hara_2008">{{Cite journal|date=May 2008|title=FIP200, a ULK-interacting protein, is required for autophagosome formation in mammalian cells|journal=The Journal of Cell Biology|volume=181|issue=3|pages=497–510|DOI=10.1083/jcb.200712064|PMID=18443221|PMC=2364687}}</ref>。
オートファジー成分が活性化すると、VPS34は脂質[[ホスファチジルイノシトール]]をリン酸化し、[[食胞]]の表面にPtdIns(3)Pを生成する。生成されたPtdIns(3)Pは、PtdIns(3)P結合モチーフを含むタンパク質のドッキングポイントとして使用される。 WIPIタンパク質系のPtdIns(3)P結合タンパク質であるWIPI2は、最近Atg16L1に物理的に結合することが示された<ref>T. Proikas-Cézanne, Z. Takacs, P. Donnes, and O. Kohlbacher, 'Wipi Proteins: Essential Ptdins3p Effectors at the Nascent Autophagosome', J Cell Sci, 128 (2015), 207-17</ref>。Atg16L1は、オートファゴソーム形成に不可欠なユビキチン様活用システムの1つに関わるE3様タンパク質複合体のメンバーである。FIP200シスゴルジ由来の膜はATG16L1陽性エンドソーム膜と融合して、ハイブリッドプレオートファゴソーム構造と呼ばれるプロファゴフォアを形成する<ref name=":62">{{Cite journal|last=Kumar|first=Suresh|last2=Javed|first2=Ruheena|last3=Mudd|first3=Michal|last4=Pallikkuth|first4=Sandeep|last5=Lidke|first5=Keith A.|last6=Jain|first6=Ashish|last7=Tangavelou|first7=Karthikeyan|last8=Gudmundsson|first8=Sigurdur Runar|last9=Ye|first9=Chunyan|date=November 2021|title=Mammalian hybrid pre-autophagosomal structure HyPAS generates autophagosomes|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867421012332|journal=Cell|volume=184|issue=24|pages=5950–5969.e22|language=en|DOI=10.1016/j.cell.2021.10.017|PMID=34741801|PMC=8616855}}</ref>。WIPI2に結合するATG16L1 <ref name="pmid24954904">{{Cite journal|date=July 2014|title=WIPI2 links LC3 conjugation with PI3P, autophagosome formation, and pathogen clearance by recruiting Atg12-5-16L1|journal=Molecular Cell|volume=55|issue=2|pages=238–52|DOI=10.1016/j.molcel.2014.05.021|PMID=24954904|PMC=4104028}}</ref>は、ATG16L1の活動の仲立ちとなる。これにより、ユビキチン様結合システムを介して、プロファゴフォアがATG8陽性ファゴフォアに変換される<ref name=":62" />。
オートファジーに関与する2つのユビキチン様結合システムは最初、[[ユビキチン様タンパク質]]のAtg12をAtg5と[[共有結合]]させる。さらに、結合させて得られたタンパク質をAtg16L1と結合させ、ユビキチン様活用システムの一部として機能するE3様複合体を生成する<ref name="pmid17986448">{{Cite journal|date=December 2007|title=The Atg12-Atg5 conjugate has a novel E3-like activity for protein lipidation in autophagy|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=282|issue=52|pages=37298–302|DOI=10.1074/jbc.C700195200|PMID=17986448}}</ref>。この複合体は、ユビキチン様酵母タンパク質Atg8（LC3A-Cなどの哺乳類相同体）をオートファゴソーム表面の脂質[[ホスファチジルエタノールアミン]] (PE) に共有結合させてAtg3を生成し活性化する<ref name="pmid15169837">{{Cite journal|date=June 2004|title=LC3, GABARAP and GATE16 localize to autophagosomal membrane depending on form-II formation|journal=Journal of Cell Science|volume=117|issue=Pt 13|pages=2805–12|DOI=10.1242/jcs.01131|PMID=15169837}}</ref>。脂質化LC3は、オートファゴソームが完全にタンパク質などを包み込むのに寄与し<ref name="pmid18768752">{{Cite journal|date=November 2008|title=An Atg4B mutant hampers the lipidation of LC3 paralogues and causes defects in autophagosome closure|journal=Molecular Biology of the Cell|volume=19|issue=11|pages=4651–9|DOI=10.1091/mbc.e08-03-0312|PMID=18768752|PMC=2575160}}</ref>、特定の物質や[[セクエストソーム-1]]などの[[アダプタータンパク質]]のドッキングを可能にする<ref name="pmid25483962">{{Cite journal|date=2014|title=Choline dehydrogenase interacts with SQSTM1/p62 to recruit LC3 and stimulate mitophagy|journal=Autophagy|volume=10|issue=11|pages=1906–20|DOI=10.4161/auto.32177|PMID=25483962|PMC=4502719}}</ref>。オートファゴソームは、SNARE<ref name="pmid19781582">{{Cite journal|date=December 2009|title=TI-VAMP/VAMP7 and VAMP3/cellubrevin: two v-SNARE proteins involved in specific steps of the autophagy/multivesicular body pathways|journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research|volume=1793|issue=12|pages=1901–16|DOI=10.1016/j.bbamcr.2009.09.011|PMID=19781582}}</ref><ref name="pmid20089838">{{Cite journal|date=March 2010|title=Combinational soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor proteins VAMP8 and Vti1b mediate fusion of antimicrobial and canonical autophagosomes with lysosomes|journal=Molecular Biology of the Cell|volume=21|issue=6|pages=1001–10|DOI=10.1091/mbc.e09-08-0693|PMID=20089838|PMC=2836953}}</ref>やUVRAGなどの複数のタンパク質によって[[リソソーム]]と融合する<ref name="pmid25533187">{{Cite journal|date=January 2015|title=mTORC1 phosphorylates UVRAG to negatively regulate autophagosome and endosome maturation|journal=Molecular Cell|volume=57|issue=2|pages=207–18|DOI=10.1016/j.molcel.2014.11.013|PMID=25533187|PMC=4304967}}</ref>。融合後、LC3はベシクルの内側に保持され、分解される。一方、外側に付着したLC3分子はAtg4によって分解され、リサイクルされる<ref name="pmid19322194">{{Cite journal|date=May 2009|title=The structure of Atg4B-LC3 complex reveals the mechanism of LC3 processing and delipidation during autophagy|journal=The EMBO Journal|volume=28|issue=9|pages=1341–50|DOI=10.1038/emboj.2009.80|PMID=19322194|PMC=2683054}}</ref>。オートリソソームの内容物はその後分解され、それらを建てているブロックはパーミアーゼの作用によって小胞から放出される<ref name="pmid17021250">{{Cite journal|date=December 2006|title=Atg22 recycles amino acids to link the degradative and recycling functions of autophagy|journal=Molecular Biology of the Cell|volume=17|issue=12|pages=5094–104|DOI=10.1091/mbc.e06-06-0479|PMID=17021250|PMC=1679675}}</ref>。
サーチュイン1 (SIRT1) は、[[培養細胞]]や[[胚]]、新生児の組織に見られるように、オートファジーに必要なタンパク質の[[アセチル化]]を防ぐことによってオートファジーを活性化している<ref name="pmid32397145">{{Cite journal|year=2020|title=Polyphenols as Caloric-Restriction Mimetics and Autophagy Inducers in Aging Research|journal=[[Nutrients (journal)|Nutrients]]|volume=12|issue=5|pages=1344|DOI=10.3390/nu12051344|PMID=32397145|PMC=7285205}}</ref>。この機能は、[[サーチュイン遺伝子]]の発現と、カロリー制限による限られた栄養素に対する細胞の反応との間に関連性をもたらしている<ref>{{Cite journal|date=March 2008|title=A role for the NAD-dependent deacetylase Sirt1 in the regulation of autophagy|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=105|issue=9|pages=3374–89|bibcode=2008PNAS..105.3374L|DOI=10.1073/pnas.0712145105|PMID=18296641|PMC=2265142}}</ref>。
==タンパク質分解との関係==
58 ⟶ 72行目:
の二つの主要な機構が存在する。
ユビキチン−プロテアソーム系では、分解するべきタンパク質の一つ一つに、ユビキチン分子が複数結合することでプロテアソームにより認識されて分解されるというかたちで個々のタンパク質ごとの分解が行われるのに対し、オートファジーでは、一度に多くのタンパク質が分解される。このためオートファジーによるタンパク質分解のことは'''バルク分解'''とも呼ばれる<ref>{{Cite web |url=https://ruo.mbl.co.jp/bio/product/autophagy/autophagy.html |title=オートファジーとは |access-date=2022-6-18 |publisher=医学生物学研究所}}</ref>。
==栄養飢餓==
細胞が生命活動を行うためには、必要な遺伝子を発現させて、タンパク質などの生体高分子を生合成する必要がある。タンパク質はアミノ酸からなる高分子であり、細胞が生命活動を行うためにはその材料となる[[必須アミノ酸]]を、栄養源として細胞外から取り込む必要がある。
個体が飢餓状態におかれて栄養が枯渇し、アミノ酸の供給が断たれることは、細胞にとっては生死に関わる重大なダメージになりうる。飢餓状態で[[細胞分裂]]が行われると、[[染色体]]の数などに異常が生じやすくなり、これが[[悪性腫瘍|癌]]の原因にもなる<ref name=":10">{{Cite news|title=オートファジーが染色体を安定化するしくみの解明 〜栄養欠乏条件下での細胞分裂にはタンパク質の分解と再利用が重要〜|newspaper=基礎生物学研究所|date=2013-02-01|url=https://www.nibb.ac.jp/press/2013/02/01.html|access-date=2022-6-18}}</ref>。しかしオートファジーが働くことによって、細胞は一時的にこのダメージを回避することが可能
哺乳類の出生時、出産によって胎盤を介しての栄養の供給がなくなると、胎児は母乳から栄養を摂るまで一時的な栄養飢餓となる<ref name=":11">{{Cite web|url=https://www.jst.go.jp/pr/info/info122/index.html|title=飢餓適応機構としての自己タンパク質分解の意義の解明|access-date=2022-6-18|publisher=科学技術振興機構|date=2004-11-1}}</ref>。この時オートファジーによってアミノ酸を生成することで、栄養飢餓を凌いでいる<ref name=":11" />。
オートファジーによる栄養飢餓の回避はあくまで一時的なものであり、飢餓状態が長く続いた場合には対処することができない。この場合、オートファジーが過度に進行することで、細胞が自分自身を「食べ尽くし」て[[プログラム細胞死]]に至ると考えられている。実際にオートファジーが直接の原因となって細胞死に至るのは極めてまれで、プログラム細胞死はあくまでもオートファジーを伴っているだけである<ref>{{Cite web |url=https://www.natureasia.com/ja-jp/ndigest/v10/n9/%E3%82%AA%E3%83%BC%E3%83%88%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%B8%E3%83%BC%26mdash%3B%E7%B4%B0%E8%83%9E%E3%81%AF%E3%81%AA%E3%81%9C%E8%87%AA%E5%88%86%E3%82%92%E9%A3%9F%E3%81%B9%E3%82%8B%E3%81%AE%E3%81%8B/99765 |title=オートファジー—細胞はなぜ自分を食べるのか |access-date=2022-6-18 |publisher=Nature Japan}}</ref>。
飢餓状態になると栄養センサーである[[MTOR|TOR複合体1]]の活性が低下し、Atg13が速やかに[[脱リン酸化]]される。これによりAtg13はAtg1とAtg17に対する高い親和性を獲得し、Atg1複合体が形成されオートファジーが始動する<ref name=":4" />。
==感染防御==▼
==プログラム細胞死==▼
=== 病原体の細菌と宿主のオートファジーとの間の標的相互作用 ===
細胞内に侵入する細菌が[[宿主|宿主細胞]]に侵入し[[エンドソーム]]に損傷を与えて生じる膜断片は、宿主に選択的オートファジーを行わせる<ref name=":8">{{Cite web |url=https://www.jstage.jst.go.jp/article/kagakutoseibutsu/53/6/53_389/_pdf/-char/ja |title=病原細菌と宿主オートファジーとの攻防 |access-date=2022-6-18 |publisher=J-Stage |format=PDF |author=小川道永}}</ref>。この時、細菌の性質によりその後が異なる。
[[結核菌]]などはエンドソームに包まれた後[[ユビキチン]]化され、オートファジーにより殺菌される<ref name=":8" /><ref name=":9">{{Cite web |url=https://www.eiken.co.jp/uploads/modern_media/literature/MM1106_02.pdf |title=細菌感染とオートファジー |access-date=2022-6-18 |publisher=栄研化学 |author=天野敦雄 |format=PDF}}</ref>。[[赤痢菌]]などは、オートファジーを回避し、エンドソームから細胞質に脱出する<ref name=":9" />。[[レジオネラ]]などは、オートファゴソームとリソソームの膜融合を遅らせ、オートファゴソーム内の栄養を利用し増殖する<ref name=":9" />。
{{Main|食作用}}
オートファジーの機構とよく似たものの一つに、[[マクロファージ]]や[[好中球]]などの食細胞が行う
▲==感染防御==
▲オートファジーの機構とよく似たものの一つに、[[マクロファージ]]や[[好中球]]などの食細胞が行う[[貪食]]（どんしょく、[[エンドサイトーシス#食作用|ファゴサイトーシス]]）がある。これらの食細胞は、体内に侵入した異物や[[病原体]]をエンドサイトーシスによって、[[ファゴソーム]]という小胞に包んだ形で取り込む。ファゴソームは細胞質内で、オートファゴソームと同様にリソソームと膜融合してファゴリソソームとなり小胞内部の異物を消化分解する。
しかし[[リステリア]]属の細菌は、内部からファゴソームを破壊して貪食の機構から逃れ、細胞質内に感染（細胞内感染）しようとする。オートファジーはこのようにして細胞質内に逃れた細菌を、再び捕えなおして分解する働きも果たしており、この働きによって生体を微生物による感染から守っていると考えられている。
== 医療・健康産業への応用 ==
[[老化]]に伴うオートファジーの低下を抑制すると、[[寿命]]の延長や[[腎臓病]]、[[パーキンソン病]]の改善につながる可能性が[[動物実験]]で示唆されている。逆にオートファジーが[[脂肪細胞]]で活性化しすぎると
== ヒト以外の生物でのオートファジー ==
=== 植物のオートファジー ===
[[植物]]にもオートファジー現象が起きる。酵母と同様にオートファゴソームが液胞と融合し、細胞質成分を分解する。オートファジーを起こせないATGノックアウト植物が作成されている。オートファジー不能植物は生育可能であるが、正常な植物より花が咲くのが早く、老化が促進される。この傾向は飢餓状態でより顕著となる。従って、植物におけるオートファジーは必須ではないが、タンパク質代謝の重要な機能を担っていると推測される<ref>[[#細胞が自分を食べるオートファジーの謎|水島昇 (2011), p.104]]</ref>。
94 ⟶ 109行目:
== ノーベル賞 ==
*[[1974年]]、オートファジーの命名者[[クリスチャン・ド・デューブ]]は、[[リソソーム]]などの発見により[[ロックフェラー大学]]の同僚であった[[ジョージ・エミール・パラーデ]]、[[アルベルト・クラウデ]]とともに[[ノーベル生理学・医学賞]]を受賞した<ref name=":0" />。
*[[2016年]]、[[大隅良典]]
== 創作物での描写 ==
*[[トリコ]] - [[島袋光年]]による日本の少年漫画。作中、主人公たちが自滅の可能性と引き換えに莫大なエネルギーを得る手段として、パワーアップ技のような扱いで利用している。その解説が「極めて正確」として、大阪大学大学院の吉森研究室のウェブサイトなどでも紹介されている<ref>[http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/yoshimori/jp/blog/prof-a-hill-returnsprofahillse/ ブログ版 Prof. A. Hill Returns Prof.A.Hillの帰還とロジ裏生活〜Season 2, Episode 1〜]</ref><ref>[https://www.buzzfeed.com/satoruishido/nobel-prize-2016 【ノーベル賞】大隅さん発見「オートファジー」 少年ジャンプ漫画・トリコの解説が「正確」と学者絶賛] - BuzzFeedNews 2016年10月3日</ref>。
* オートファジー - [[柊キライ]]の楽曲。
==
{{脚注ヘルプ}}▼
=== 注釈 ===
{{Notelist}}
=== 出典 ===
{{Reflist|25em}}▼
* [http://www.kyoritsu-pub.co.jp/pne/libs/2006/extra02.html ユビキチン-プロテアソーム系とオートファジー 共立出版『蛋白質 核酸 酵素』増刊号]
* {{Cite book|和書|author=
* [[アポトーシス]]
* [[大隅良典]]
== 外部リンク ==
* [http://square.umin.ac.jp/molbiol/research/proffessional.html オートファジーとは] - 東京大学医学系研究科 水島昇研究室
* [http://www.cstj.co.jp/reference/pathway/Autophagy.php オートファジー シグナル伝達] - CSTジャパン
* [http://ruo.mbl.co.jp/product/protein/autophagy/autophagy.html オートファジーとは？] - 株式会社医学生物学研究所
* {{脳科学辞典|オートファジー}}
* {{Cite web
* {{Kotobank}}
▲=== 脚注 ===
▲{{脚注ヘルプ}}
▲{{Reflist}}
[[Category:細胞生物学|おおとふあしい]]
| |||