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'''ディオバン事件'''（ディオバンじけん）とは、[[高血圧]]の[[治療薬]]であるディオバン（一般名：[[バルサルタン]]）の[[臨床研究|医師主導臨床研究]]に[[ノバルティス]]日本法人
ディオバンの日本での臨床研究には、5つの大学（[[京都府立医科大学]]・[[東京慈恵会医科大学]]・[[滋賀医科大学]]・[[千葉大学]]・[[名古屋大学]]）が関わり、それぞれ、Kyoto Heart Study<ref name="KHSmain">[http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/30/20/2461.long Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study.]Kyoto Heart Studyの主論文（撤回済）(Eur Heart J. 2009 Oct;30(20):2461-9. </ref><ref>[https://www.jstage.jst.go.jp/article/circj/advpub/0/advpub_CJ-12-0387/_pdf Kyoto Heart Studyのサブ論文1（撤回済） (Circ J. 2012. pii: DN/JST.JSTAGE/circj/CJ-12-0387. ) Effects of Valsartan on Cardiovascular Morbidity and Mortality in High-Risk Hypertensive Patients With New-Onset Diabetes Mellitus– Sub-Analysis of the KYOTO HEART Study –]</ref><ref>[https://www.jstage.jst.go.jp/article/circj/75/4/75_CJ-11-0059/_pdf Kyoto Heart Studyのサブ論文2（撤回済）(Circ J. 2011;75(4):806-14. Epub 2011 Mar 19.) Enhanced cardiovascular protective effects of valsartan in high-risk hypertensive patients with left ventricular hypertrophy--sub-analysis of the KYOTO HEART study.]</ref><ref>[http://www.internationaljournalofcardiology.com/article/S0167-5273(12)00894-7/abstract Kyoto Heart Studyのサブ論文3（撤回済） (Int J Cardiol. 2012 Jul 12. pii: S0167-5273(12)00894-7. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.06.103.) Cardio-cerebrovascular protective effects of valsartan in high-risk hypertensive patients with overweight/obesity: A post-hoc analysis of the KYOTO HEART Study.]</ref><ref>[http://www.internationaljournalofcardiology.com/article/S0167-5273(12)00090-3/abstract Kyoto Heart StudyのInt J Cardiol. 2012 Feb 13. pii: S0167-5273(12)00090-3. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.01.072. Int J Cardiol. 2012 Jul 12. pii: S0167-5273(12)00894-7. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.06.103.) Enhanced cardio-renal protective effects of valsartan in high-risk hypertensive patients with chronic kidney disease: A sub-analysis of KYOTO HEART Study.]</ref><ref>[http://www.nature.com/jhh/journal/v23/n3/full/jhh2008116a.html Kyoto Heart Studyのデザイン論文（J Hum Hypertens. 2009 Mar;23(3):188-95.）:Rationale and design of the KYOTO HEART study: effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolledhypertensive patients with high risk of cardiovascular events.]</ref>、Jikei Heart Study<ref name=":0">
== 論文の概要 ==
=== 慈恵ハート研究（JHS，慈恵医科大学） ===
日本人の高血圧・心不全患者患者3,081例（21施設）を対象に、現行治療＋バルサルタン群（V群。漸増投与。12～16週間後より非ARB薬の追加も可）とARB以外の降圧薬治療群（S群。降圧薬の増量可、標準降圧治療薬の追加可<ref group="注">ARB以外の降圧薬は大半がCa拮抗薬，ACE阻害薬，β遮断薬であった。</ref>）に振り分け、PROBE法<ref group="注">prospective, randomised, open-label, blinded endpoint</ref>にて3.1年（中央値）追跡調査した。主要評価項目<ref group="注">大規模臨床試験の場合は、検証したい最重要項目。</ref>は心血管死＋心血管合併症（脳卒中・一過性脳虚血発作[TIA]による入院；心筋梗塞[MI]；鬱血性心不全による入院；狭心症による入院；大動脈瘤解離；血清クレアチニン値の倍化；透析への移行）であった<ref name=":2">{{Cite web|title=Jikei Heart Study_循環器トライアルデータベース|url=https://www.ebm-library.jp/circ/trial/doc/c2002503.html|website=www.ebm-library.jp|accessdate=2021-11-22}}</ref>。
血圧の推移は（ベースライン時→試験終了時）、V群：139.2/81.4→132.0/76.7mmHg，S群：138.8/81.4→132.0/76.6mmHgと両群に違いは見られなかったが、主要評価項目はV群：92例（6.0%）；21.3例/1000人･年、S群：149例（9.7%）；34.5例/1000人･年であり、ハザード比[HR]0.61；95%信頼区間[CI]0.47～0.79，p＝0.0002でV群で有意に低下した<ref name=":0" /><ref name=":2" />。主要評価項目の内、両群で有意差が付いた項目は脳卒中、狭心症、心不全、解離性大動脈瘤であり、総死亡率、心血管死、心筋梗塞、腎疾患増悪については有意差は認められなかった<ref name=":3">{{Cite journal|author=吉村道博、望月正武|year=2008|title=我が国で実施された循環器用薬による大規模臨床試験成績の意義について 4.JIKEI HEART Study|url=https://www.jstage.jst.go.jp/article/jscpt/39/3/39_3_67S/_pdf|journal=臨床薬理|volume=39|issue=3|page=67S-68S}}</ref>。これらの内、狭心症の新規発症は65％低減しているが、その理由は不明とされた<ref name=":3" />。
=== 京都ハート研究（KHS，京都府立医科大学） ===
日本人の冠動脈疾患・脳血管障害・末梢動脈閉塞性疾患・1つ以上の心血管リスク因子を有する患者3,031例（31施設）を対象に、現行治療＋バルサルタン群（V群。漸増投与。ARB/ACE阻害薬を除く降圧療法追加可）と非ARB群（S群。降圧薬の増量可、ARB/ACE阻害薬を除く降圧療法の追加可）に振り分け、PROBE法にて3.27年（中央値）追跡調査した。主要評価項目は心血管イベント<ref group="注">急性心筋梗塞、狭心症、心不全</ref>、脳血管イベント<ref group="注">脳卒中、一過性脳虚血発作</ref>、その他の血管イベント等<ref group="注">解離性大動脈瘤、下肢動脈閉塞、緊急性血栓症、透析への移行または血漿Cr濃度の倍増</ref>の新規発症または悪化であった<ref name=":4">{{Cite web|title=KYOTO HEART Study_循環器トライアルデータベース|url=https://www.ebm-library.jp/circ/trial/doc/c2003104.html|website=www.ebm-library.jp|accessdate=2021-11-22}}</ref>。
血圧の推移は（ベースライン時→試験終了時）、V群：157/88→133/76mmHg、S群：157/88mmHg→ 133/76mmHgと両群に違いは見られなかったが、主要評価項目はV群：83例（5.5%）、S群：155例（10.2%）：HR 0.55；95%CI 0.42～0.72，p＝0.00001でV群で有意に低下した<ref name="KHSmain" /><ref name=":4" />。主要評価項目の内、両群で有意差が付いた項目は脳卒中/一過性脳虚血発作（25例 vs 46例：HR 0.55；95%CI 0.34～0.89，p＝0.01488），狭心症（22例 vs 44例：HR 0.51；95%CI 0.31-0.86，p＝0.01058）であり<ref name=":4" />、急性心筋梗塞、心不全、解離性大動脈瘤、下肢動脈閉塞、透析への移行または血漿Cr濃度の倍増の他、全死亡、心血管死では差は付かなかった<ref name="KHSmain" />。
=== VART研究（千葉大学） ===
日本人の本態性高血圧患者1,021例（92施設）を対象に、バルサルタン治療群（V群）とアムロジピン治療群（A群）に振り分け、PROBE法にて3.4年（平均値）追跡調査した。主要評価項目は全死亡、突然死、脳血管イベント、心イベント、血管イベント、腎イベントであった<ref name=":5">{{Cite web|title=VART_循環器トライアルデータベース|url=https://www.ebm-library.jp/circ/trial/doc/c2003418.html|website=www.ebm-library.jp|accessdate=2021-11-22}}</ref>。
血圧の推移は（ベースライン時→試験終了時）、V群：158/93→135/80mmHg、A群：158/94→135/80mmHgと両群に違いは見られなかった。主要評価項目も、V群：21例（4.1%）、A群：21例（4.1%）と、両群間差は見られなかった（HR 1.0；95%CI 0.57～1.97, p＝0.843）<ref name=":5" />。副次的評価項目<ref group="注">探索的解析項目であり、有意差が付いても科学的結論とは見做されない。“科学的”である為には、有意差が付いた項目を主要評価項目とした臨床試験を別途計画し実施すべきである。</ref>である左室筋重量係数<ref group="注">左心室肥大の評価を意図している。</ref>(LVMI)（p＜0.05）、血中ノルアドレナリン低下量<ref group="注">高血圧で異常高値を示す。</ref>（p＜0.01）、尿中アルブミン/クレアチニン比<ref group="注">腎機能の評価を意図している。</ref>(UACR)（p＜0.0001）においてp値が0.05を下回った。
=== SMART研究（滋賀医科大学） ===
高血圧を合併した微量アルブミン尿を認める2型糖尿病患者150例（14施設）を対象に、バルサルタン治療群（V群）とアムロジピン治療群（A群）に振り分け、無作為割付非盲検にて6ヶ月追跡調査された。主要評価項目は尿中アルブミン/クレアチニン比（ACR）であった<ref name=":6">{{Cite web|title=SMART_循環器トライアルデータベース|url=https://www.ebm-library.jp/circ/trial/doc/c2002873.html|website=www.ebm-library.jp|accessdate=2021-11-22}}</ref>。
ACRの推移は、ベースライン時に比べて試験終了時に V群：68％、A群：118％ であり、V群で有意な改善が認められた（p＜0.001）<ref name=":6" />。尿中アルブミン排泄量の正常化も V群：23%、A群：11% でV群の方が有意に多く（p＝0.011）、退縮（ベースライン時のACRから50%の低下）も V群：34%、A群：16% でV群の方が有意に多かった（p＝0.008）。
=== 名古屋ハート研究（NHS，名古屋大学） ===
日本人の糖尿病または耐糖能異常合併高血圧患者1,150例（46施設）を対象に、バルサルタン治療群（V群）とアムロジピン治療群（A群）に振り分け、PROBE法にて3.2年（中央値）追跡調査した。主要評価項目は急性心筋梗塞＋脳卒中＋血行再建術（PCIまたはCABG）＋心不全による入院＋心臓突然死であった<ref name=":7">{{Cite web|url=https://www.ebm-library.jp/circ/conferences/trial_ACC_2011.html#acc2011NAGOYAHEART|title=NAGOYA HEART Study_循環器トライアルデータベース|accessdate=2021-11-22|website=www.ebm-library.jp}}</ref>。
血圧の推移は（ベースライン時→試験終了時）、V群：145/82→131/73mmHg、A群：144/81→132/74mmHgと両群に違いは見られなかった。HbA<sub>1c</sub>も、V群：7.0→6.7%、A群：6.9→6.7%と差はなかった。主要評価項目はV群54例（9.4%）、A群56例（9.7%）；HR0.97，95%CI 0.66～1.40（''P''＝0.85）で有意差はなかった<ref name=":7" /><ref name=":1" />。但し鬱血性心不全による入院のみ、有意差があった（V群：3例［0.5%］A群：15例［2.6%］；0.20，0.06～0.69；''P''＝0.01）。副次的評価項目である全死亡には差はなかった（V群：22例（3.8%）A群：16例（2.8%））。
== 不正の内容 ==
=== 慈恵ハート研究 ===
論文発表の5年後、同論文の血圧測定値についての疑義が表明された<ref name=":8">{{Cite journal|last=Yui|first=Yoshiki|date=2012-04|title=Concerns about the Jikei Heart Study|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673612605996|journal=The Lancet|volume=379|issue=9824|pages=e48|language=en|doi=10.1016/S0140-6736(12)60599-6}}</ref>。試験開始前後における血圧の平均値と標準偏差がV群とS群で“偶然には有りえない不自然な一致が見られる<ref name=":9">{{Cite journal|author=桑島巖|year=2019|title=Clinical trial(臨床試験)からCriminal trial(裁判)へ ―ディオバン臨床研究不正事件とは―|url=https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjpe/24/2/24_24.67/_pdf/-char/ja|journal=薬剤疫学|volume=24|issue=2|page=67-74}}</ref>”事に対する疑念であった<ref name=":10">{{Cite journal|author=齊尾武郎|year=2014|title=Valsartan撤回論文を読む：その基本的な欠陥について|url=http://cont.o.oo7.jp/41_4/p759-68.pdf|journal=臨床評価|volume=41|issue=4|page=759-768}}</ref>。調査の結果、解析用データと大学保有のデータの間で収縮期血圧値に86件（12.8％）の不一致が見つかった。解析用データでは収縮期血圧が130mmHgに近付くように増減されていた<ref>{{Cite web|title=「ディオバン事件」の無罪確定と論文不正|url=https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/opinion/orgnl/202107/571051.html|website=日経メディカル|accessdate=2021-11-22|language=ja|last=日経メディカル}}</ref>。また、解離性大動脈瘤を除き、ハードな評価項目<ref group="注">第三者が確認可能であり、評価者間で差が生じない評価項目。</ref>では差が付かず、ソフトな評価項目<ref group="注">主観的評価に基づく項目であり、評価者間で差が生じる評価項目。</ref>で大きな差が生じた事は、同研究がPROBE法に基づいて<ref group="注">評価者がV群かS群かを知った上で主観的に評価している。</ref>実施された点も踏まえると、V群を勝たせたいという企業への忖度が大きく影響した可能性が指摘されている<ref name=":9" />。東京慈恵会医科大学による調査の結果、報告医の1人において評価イベントの報告数に極端な偏りが見られた。同医師からのイベント報告数は、V群では93件（9.6％）であるのに対し、S群では174件（51.7％）と過半分を占めるものであった<ref name=":11">{{Cite web|url=http://www.jikei.ac.jp/news/pdf/jhs.pdf|title=臨床試験『Jikei Heart Study』に関する調査委員会最終報告書|accessdate=2021-11-22|date=2014年12月12日|publisher=東京慈恵会医科大学}}</ref>。同医師を除く参加医師からのイベント報告数は、V群84件に対しS群84件であり、両群のイベント数に差はなく、この結果からは論文の結論は導けない<ref name=":11" />。
=== 京都ハート研究 ===
JHSと同時に、KHSについても同様の疑念が提示された<ref name=":8" /><ref name=":10" />。京都府立医科大学の調査の結果、バルサルタンに効果が出るように解析用データセット、特に複合イベント発生数、一部血圧値についてデータ操作がなされていた事、カルテ調査結果を用いた解析からバルサルタン論文の結論が誤っている可能性が高い事等が明らかにされた<ref name=":12" />。京都府立医科大学附属病院から登録された223症例について調査しただけでも、主要評価項目に関して 有→無 の改竄が10例、無→有 の改竄が24例で、V群のイベントが5例減少、S群のイベントが19例増加していた<ref name=":13">{{Cite web|url=https://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10801000-Iseikyoku-Soumuka/0000020265.pdf|title=「Kyoto Heart Study」臨床研究に係る調査報告|accessdate=2021-11-22|publisher=厚生労働省}}</ref>。改竄前<ref group="注">解析用データセット作成前の、入力生データ。</ref>のデータを用いて再解析した処、有意差は認められなくなった<ref name=":13" />。
=== VART研究 ===
千葉大学の調査報告によると<ref>{{Cite web|title=国立大学法人千葉大学 臨床研究「VART study」についての調査報告（最終）|url=http://www.chiba-u.ac.jp/others/topics/info/2014-07-15.html|website=www.chiba-u.ac.jp|accessdate=2021-11-22|language=ja}}</ref>、副次項目データの脱落率が60％～80％と異常に高く、当該試験結果に対する科学的信頼性は低い上、脱落は複数の副次項目においてV群に有利に、A群には不利に働いている傾向が見られた<ref>{{Cite web|url=https://www.chiba-u.ac.jp/others/topics/files/20140715vart.pdf|title=臨床研究「VART study」に関する千葉大学からのご報告|accessdate=2021-11-22}}</ref>。
UACRについてはそもそも統計手法が間違っており、原データと論文のグラフも一致せず、36ヶ月時点ではp<0.05ですらなかった<ref>{{Cite web|url=https://www.chiba-u.ac.jp/others/topics/files/20140715vart_1.pdf|title=臨床研究「VART study」に関する国立大学法人千葉大学研究活動の不正行為対策委員会最終報告|accessdate=2021-11-22|publisher=千葉大学}}</ref>。
=== SMART研究 ===
ACR値について、実測値が確認できた661ポイント中、67 ポイント（10.1%）で不一致があった<ref>{{Cite web|url=https://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10801000-Iseikyoku-Soumuka/0000033439.pdf|title=臨床研究「SMART」に関する調査報告|accessdate=2021-11-22|publisher=厚生労働省}}</ref>。実測値をプロトコル通りに解析すると、ACR変化率について有意差が消失した（p=0.0702）。血圧の推移については大きな変化は認められなかった。
=== 名古屋ハート研究 ===
鬱血性心不全による入院は主治医判断によるソフトな評価項目である。本試験はPROBE法を採用しているので、結果の信頼性は低い。また、全症例の照合ができない事から、「V群で心不全による入院が少なかった」という論文の主張の真偽を判定する事は出来なかった<ref>{{Cite web|url=https://www.nagoya-u.ac.jp/info/upload_images/20141219_nhs.pdf|title=NAGOYA HEART Study に係る問題についての最終調査報告|accessdate=2021-11-22|publisher=名古屋大学}}</ref>。
== 不正発覚の経緯 ==
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=== 日本医学会 ===
* 2013年5月24日に、バルサルタンの医師主導臨床研究に関する、日本医学会利益相反委員会での検討結果を公表した<ref>[http://jams.med.or.jp/news/031.html 日本医学会利益相反委員会での検討結果について]日本医学会(2013年5月24日)</ref><ref>[http://jams.med.or.jp/news/031.pdf バルサルタンの医師主導臨床研究について（会見資料）]日本医学会(2013年5月24日)</ref>。
* 2013年7月12日に、「Kyoto Heart Studyに関する見解」を公表した<ref name=":12">[http://jams.med.or.jp/news/032.html Kyoto Heart Studyに関する見解]日本医学会(2013年7月12日)</ref>。
=== 日本学術会議 ===
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=== 滋賀医科大学(SMART) ===
* 2013年10月31日に、滋賀医科大学の調査委員会は、論文に記載されたSMARTのデータと、実際の患者のデータとの数値の違いが、10.1%であるという調査結果を発表した<ref>[http://www.cabrain.net/news/article/newsId/41256.html 滋賀医大の論文、「科学的に不適切」]医療介護CBnews（キャリアブレイン）(2013年10月31日)</ref><ref>時事通信： データ操作「否定できず」＝ノバルティス有利に－高血圧薬で報告・滋賀医大(2013年10月31日)</ref><ref>毎日新聞： ＜バルサルタン＞滋賀医大 データ操作認め謝罪</ref><ref>共同通信： 滋賀医大臨床研究、不一致10% 「論文不適切」(2013年10月31日)</ref>。
* 2013年12月に、ディオバンの臨床研究SMARTの米国糖尿病学会誌[[ダイアベティス ケア]](Diabetes Care)の論文に身分
* 滋賀医科大学は、SMARTのDiabetes Care誌論文の撤回通知を2014年1月17日に米国糖尿病学会誌から受け取ったことを、2014年1月20日に発表した。研究責任者の滋賀医科大学理事の柏木厚典病院長は辞意を表明した<ref>同学会は、「論文のデータは信頼できない」と判断し、独自に論文を撤回した[https://www.mixonline.jp/Article/tabid/55/artid/46432/Default.aspx ディオバン問題 SMART研究論文Diabetes Careが撤回へ 柏木病院長は辞意]ミクスOnline(2014年1月20日)</ref><ref>毎日新聞（2014年01月20日）：バルサルタン:米糖尿病学会誌、滋賀医大の論文取り消し</ref><ref>[http://www.m3.com/open/iryoIshin/article/189600/?category=report 降圧剤論文、米学会が独自に撤回、滋賀医大主任研究者、副学長辞任も、再投稿の意向] 2014年1月21日 池田宏之（m3.com編集部）</ref><ref>産経新聞（2014年01月20日）:ノ社の研究論文撤回、滋賀医大発表 責任者辞意</ref><ref>[http://www.cabrain.net/news/article/newsId/41866.html SMART論文撤回、柏木病院長は辞任へ- ディオバン問題で滋賀医大]医療介護CBnews（キャリアブレイン）(2014年1月20日)</ref>。
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* 2014年8月1日、東京地検[[特別捜査部]]は、薬害オンブズパースンの告訴については嫌疑不十分として不起訴処分とした。
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=== 注釈 ===
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=== 出典 ===
{{Reflist|30em}}
== 関連項目 ==
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