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== 名称と定義 ==
[[細菌]]や[[真菌]]などの微生物がある環境に2種類存在する場合に、一方の生育が阻害されることがある。この抑制的な作用を'''抗生'''(antibiosis; '''抗生現象'''・'''抗生作用'''とも<ref>{{Cite journal|和書|author=吉川昌之介|date=1995|title=抗生物質耐性菌の生態学 抗生物質と抗生物質耐性に関する生態学的考察; 変異 ・伝達 ・転移 ・選択|url=http://www.jstage.jst.go.jp/article/microbes1986/10/3/10_3_137/_article|journal=Bulletin of Japanese Society of Microbial Ecology|volume=10|issue=3|pages=141-148|language=|doi=10.1264/microbes1986.10.137|issn=0911-7830}}</ref>)と呼び<ref>{{Cite journal|last=Kong|first=Kok-Fai|last2=Schneper|first2=Lisa|last3=Mathee|first3=Kalai|date=2010-01|title=Beta-lactam antibiotics: from antibiosis to resistance and bacteriology: BETA-LACTAM RESISTANCE|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0463.2009.02563.x|journal=APMIS|volume=118|issue=1|pages=1–36|language=en|doi=10.1111/j.1600-0463.2009.02563.x|pmid=20041868|pmc=PMC2894812}}</ref>、例として[[アオカビ]]による細菌の発育抑制が知られる<ref>{{Cite journal|last=Foster|first=W.|last2=Raoult|first2=A.|date=1974-12|title=Early descriptions of antibiosis|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4618289|journal=The Journal of the Royal College of General Practitioners|volume=24|issue=149|pages=889–894|issn=0035-8797|pmid=4618289|pmc=2157443}}</ref>。'''抗生物質''' (antibiotic) は、微生物が産生する物質で抗生作用を持つものを指す用語であり<ref>{{Cite journal|last=Davies|first=Julian|date=2006-07|title=Are antibiotics naturally antibiotics?|url=https://academic.oup.com/jimb/article/33/7/496-499/5992967|journal=Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology|volume=33|issue=7|pages=496–499|language=en|doi=10.1007/s10295-006-0112-5|issn=1367-5435}}</ref>、前述したアオカビによる細菌の発育抑制は、[[アレクサンダー・フレミング]]によってアオカビから発見された抗生物質である[[ペニシリン]]によるものである<ref name=":1" />。抗生物質の単語を初めて定義したのは、抗生物質の一種[[ストレプトマイシン]]を発見してノーベル賞を受賞した[[セルマン・ワクスマン]]である。彼は「微生物が産生し、ほかの微生物の発育を阻害する[[物質]]」の名称として抗生物質の単語を定義した<ref name=":7">{{Cite journal|last=Davies|first=Julian|last2=Davies|first2=Dorothy|date=2010-09|title=Origins and Evolution of Antibiotic Resistance|url=https://journals.asm.org/doi/10.1128/MMBR.00016-10|journal=Microbiology and Molecular Biology Reviews|volume=74|issue=3|pages=417–433|language=en|doi=10.1128/MMBR.00016-10|issn=1092-2172|pmid=20805405|pmc=PMC2937522}}</ref>。ただし、この定義は抗生物質のヒトによる利用を前提としたものであり、抗生物質が高い濃度で存在しない自然界において抗生物質は抗生作用を示さないことが知られる<ref name=":7" /><ref>{{Cite journal|last=Davies|first=Julian|date=2006-07|title=Are antibiotics naturally antibiotics?|url=https://academic.oup.com/jimb/article/33/7/496-499/5992967|journal=Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology|volume=33|issue=7|pages=496–499|language=en|doi=10.1007/s10295-006-0112-5|issn=1367-5435}}</ref>。一方で、細菌の代謝系を選択的に阻害して宿主の代謝系を阻害しない抗生物質は、細菌感染症の治療薬として使用される<ref>{{Cite book|edition=Sixth edition|title=Molecular biology of the cell|url=https://www.worldcat.org/oclc/887605755|date=2015|location=New York, NY|isbn=978-0-8153-4432-2|oclc=887605755|first=Bruce|last=Alberts|publisher=|chapter=Chapter 23: Pathogens and Infection}}</ref>。2012年の推定によると、これまでに6万-8万種類の微生物に由来する[[天然化合物]]が知られているが、その40%は抗生物質としての機能を有するとされ、その内200-220種程度の物質が微生物に直接由来する抗生物質として治療に用いられてきた<ref name=":22">{{Cite journal|last=Bérdy|first=János|date=2012-08|title=Thoughts and facts about antibiotics: Where we are now and where we are heading|url=http://www.nature.com/articles/ja201227|journal=The Journal of Antibiotics|volume=65|issue=8|pages=385–395|language=en|doi=10.1038/ja.2012.27|issn=0021-8820}}</ref>。また、「細菌に対して作用して感染症の治療、予防に使用されている薬剤」の総称として「抗菌薬」 (antibacterial agents) が用いられる他、「抗生物質の抗菌作用を利用した薬剤」を指す通称として「'''抗生剤'''」という用語が使用される。ただし、抗菌薬、抗生物質、抗生剤の3つは細菌に対する作用を示す薬剤の総称として厳密には区別されずに使用されている<ref name="日本ガイドライン1版"/>。
 
近年では[[化学合成]]で生産されるものや、天然の[[誘導体]]から半合成されるものもある{{R|SeikagakuDic471-3}}。ワクスマンは微生物によって産生される物質を抗生物質と定義したが、多くのβラクタム系抗菌薬やマクロライド系抗菌薬に代表される、天然物へ人工的に修飾を加えた半合成の抗菌薬も抗生物質と呼ばれる<ref name=":3">{{Cite journal|last=Yoneyama|first=Hiroshi|last2=Katsumata|first2=Ryoichi|date=2006-05-23|title=Antibiotic Resistance in Bacteria and Its Future for Novel Antibiotic Development|url=https://academic.oup.com/bbb/article/70/5/1060-1075/5953912|journal=Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry|volume=70|issue=5|pages=1060–1075|language=en|doi=10.1271/bbb.70.1060|issn=0916-8451}}</ref>。また、ピリドンカルボン酸系([[キノロン系]]、[[ニューキノロン系]])や[[サルファ剤]]など、完全に人工的に合成された抗菌性物質は、厳密には抗生物質には含まず「合成抗菌薬」と呼ぶが、抗生物質として扱われることもある<ref name=":7" /><ref name=":3" /><ref name="hiramatsu" />。一方、[[ポリエン系抗真菌薬|ポリエンマクロライド系]]のように細菌ではなく[[真菌]]に毒性を示して真菌感染症の治療に用いられる物質や、[[イベルメクチン]]の基となった物質で抗寄生虫作用を持つ[[アベルメクチン]]、「ほかの微生物」のみならず抗腫瘍活性を持つ[[アクチノマイシン]]、[[ラパマイシン]]のように免疫抑制効果や抗炎症作用を示す物質も微生物に由来する薬剤として利用されている<ref>{{Cite journal|last=Pham|first=Janette V.|last2=Yilma|first2=Mariamawit A.|last3=Feliz|first3=Adriana|last4=Majid|first4=Murtadha T.|last5=Maffetone|first5=Nicholas|last6=Walker|first6=Jorge R.|last7=Kim|first7=Eunji|last8=Cho|first8=Hyo Je|last9=Reynolds|first9=Jared M.|date=2019-06-20|title=A Review of the Microbial Production of Bioactive Natural Products and Biologics|url=https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fmicb.2019.01404/full|journal=Frontiers in Microbiology|volume=10|pages=1404|doi=10.3389/fmicb.2019.01404|issn=1664-302X|pmid=31281299|pmc=PMC6596283}}</ref>。
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1928年9月3日の[[アレクサンダー・フレミング|フレミング]]による[[ペニシリン]]の発見は一つの失敗を機に成されたものであり、[[セレンディピティ]]としても知られる<ref name=":0" /><ref name=":1">{{Cite journal|last=Lobanovska|first=Mariya|last2=Pilla|first2=Giulia|date=2017-03|title=Penicillin's Discovery and Antibiotic Resistance: Lessons for the Future?|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28356901|journal=The Yale Journal of Biology and Medicine|volume=90|issue=1|pages=135–145|issn=1551-4056|pmid=28356901|pmc=5369031}}</ref>。フレミングは休日を終えて当時の職場である[[セント・メアリーズ病院]]に出勤し、実験台で培養していたペトリ皿の[[ブドウ球菌]]にカビが[[コンタミネーション|コンタミ]]がしていることに気づく。この時、フレミングはコンタミしたカビが周囲の細菌の増殖を抑制している様子を観察し、この増殖抑制が[[アオカビ]]の産生する物質によるものであることと、その物質をペニシリンと名付けたことを論文として投稿した<ref name=":1" /><ref>{{Cite journal|last=Fleming|first=Alexander|date=1929-06|title=On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium, with Special Reference to their Use in the Isolation of B. influenzæ|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2048009/|journal=British journal of experimental pathology|volume=10|issue=3|pages=226–236|issn=0007-1021|pmc=2048009}}</ref>。その後[[オックスフォード大学]]の[[ハワード・フローリー]]と[[エルンスト・ボリス・チェーン]]らの研究により大量生産が可能になると、フローリーらはペニシリンの臨床試験を1941年から1942年にかけて実施する。この臨床試験でペニシリンはなんら副作用を示さずに絶大な効果を発揮した。ペニシリンは第二次世界大戦後には広く使われる様になり、1945年にはフレミング、フローリー、チェーンの3名がペニシリンの発見とその後の研究によって[[ノーベル生理学・医学賞]]を受賞している<ref name=":1" />。
 
サルバルサン、プロントジル、ペニシリンの3つの抗菌薬の発見はその後の抗菌薬の開発研究に大きな影響を与え、1950年代から1970年代にかけて抗生物質研究は黄金期を迎える<ref name=":0" />。1930年代の終わりには[[セルマン・ワクスマン]]が抗生物質の探索を開始する<ref name=":6" />。1940年代に抗生物質を定義したワクスマンは<ref name=":3" /><ref name=":12">{{Cite journal|last=Clardy|first=Jon|last2=Fischbach|first2=Michael A.|last3=Currie|first3=Cameron R.|date=2009-06|title=The natural history of antibiotics|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S096098220900918X|journal=Current Biology|volume=19|issue=11|pages=R437–R441|language=en|doi=10.1016/j.cub.2009.04.001|pmid=19515346|pmc=PMC2731226}}</ref>、[[結核]]に有効な[[ネオマイシン]]や[[ストレプトマイシン]]など多数の抗生物質を発見し<ref name=":6" />、その貢献に対して1952年にはノーベル生理学・医学賞が授与された<ref>{{Cite journal|last=Kresge|first=Nicole|last2=Simoni|first2=Robert D.|last3=Hill|first3=Robert L.|date=2004-11|title=Selman Waksman: the Father of Antibiotics|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021925820678619|journal=Journal of Biological Chemistry|volume=279|issue=48|pages=e7–e8|language=en|doi=10.1016/S0021-9258(20)67861-9}}</ref>。
 
この時代の抗生物質の発見は土壌のスクリーニングを行って有用な微生物を発見することによって成し遂げられた。そのため、この時代の製薬会社は世界中から土壌試料を集めて回っている。例えば[[エリスロマイシン]]を産生する[[放線菌]]は、[[イーライリリー・アンド・カンパニー]]が雇っていたフィリピンの医師が1949年に庭で発見したものである<ref>{{Cite journal|last=Katz|first=Leonard|last2=Baltz|first2=Richard H|date=2016-03-01|title=Natural product discovery: past, present, and future|url=https://academic.oup.com/jimb/article/43/2-3/155/5995722|journal=Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology|volume=43|issue=2-3|pages=155–176|language=en|doi=10.1007/s10295-015-1723-5|issn=1476-5535}}</ref>。放線菌は抗生物質を産生する主要な微生物として知られ、1945年から1978年までの間に発見された抗生物質のうち55%は放線菌に由来するものである<ref name=":6" />。この時代に発見・開発された新しい系統の抗生物質・合成抗菌剤として[[アミノグリコシド系抗生物質|アミノ配糖体]]、[[セファロスポリン]]、[[クロラムフェニコール]]、[[テトラサイクリン]]、[[マクロライド系抗菌薬|マクロマイド]]、[[キノロン]]、[[トリメトプリム]]などが挙げられる。抗生物質開発の黄金期を迎えた研究者の中には感染症の克服を期待した者もいたが、それ以降、新しい系統の抗生物質の発見はほとんどなく、一方で1990年代頃から新興感染症や薬物耐性の問題は大きくなっていった<ref>{{Cite journal|last=Conly|first=Jm|last2=Johnston|first2=Bl|date=2005|title=Where are all the new antibiotics? The new antibiotic paradox|url=http://www.hindawi.com/journals/cjidmm/2005/892058/abs/|journal=Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology|volume=16|issue=3|pages=159–160|language=en|doi=10.1155/2005/892058|issn=1712-9532|pmid=18159536|pmc=PMC2095020}}</ref>。
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=== その他の抗生物質 ===
[[アベルメクチン]]はノーベル生理学・医学賞を受賞した[[大村智]]らが放線菌''Streptomyces avermitilis''から分離した抗寄生虫抗生物質で、無脊椎動物のイオンチャネル阻害剤として機能する。これを改変した[[イベルメクチン]]はヒトや動物の寄生虫症の治療に用いられる<ref name=":11" /><ref name=":21" />。
 
== 抗生物質の探索と生産 ==
抗生物質は[[放線菌]]などの二次代謝経路を利用して生産される[[二次代謝産物]]である<ref name=":2">{{Cite book|和書|edition=初版|title=基礎と応用 現代微生物学|url=https://www.worldcat.org/oclc/694344028|publisher=共立出版|date=2010|location=東京|isbn=978-4-320-05709-8|oclc=694344028|first=政則|last=杉山|last2=}}</ref><ref name=":11">{{Cite book|和書|title=天然物化学|url=https://www.worldcat.org/oclc/1089708763|publisher=コロナ社|date=2019|isbn=978-4-339-06758-3|oclc=1089708763|others=|author=菅原 二三男、浅見 忠男、葛山 智久、倉持 幸司、新家 一男、永田 晋治}}</ref>。二次代謝産物は生物の生存に必須ではない物質をいい、[[アミノ酸]]、[[糖]]、[[ビタミン]]、[[核酸]]、[[タンパク質]]、[[脂質]]などの生存に必須な[[一次代謝産物]]から生合成される<ref name=":11" /><ref name=":21">{{Cite journal|last=|author=池田 治生, 大村 智|first=|last2=|first2=|date=2006|title=放線菌ゲノム解析を応用した 有用物質生産系の構築|url=http://www.jstage.jst.go.jp/article/kagakutoseibutsu1962/44/6/44_6_391/_article/-char/ja/|journal=化学と生物|volume=44|issue=6|pages=391–398|language=ja|doi=10.1271/kagakutoseibutsu1962.44.391|issn=0453-073X}}</ref>。感染症治療に用いられる抗生物質をはじめ、様々な有用物質がこれまでに生物の二次代謝産物から発見されており、これは[[スクリーニング (生物学)|スクリーニング]]と呼ばれる手法によって探索されてきた。スクリーニングとは多数の化合物ライブラリの中から目的とする生理活性を有する物質を探索することをいい、特に微生物二次代謝産物は多種多様な化合物を含むことから現在においても有用な資源とされる<ref name=":11" />。
 
=== 抗生物質の生合成 ===
[[ファイル:Antibiotic formation pathway.svg|サムネイル|βラクタム系抗生物質は全て3つのアミノ酸を基に生合成により合成される。まず、3つのアミノ酸が[[非リボソームペプチド|非リボソームペプチド合成酵素]]によって結合し、トリペプチド (ACV) を形成する。次に[[イソペニシリンNシンターゼ|イソペニシリンN合成酵素]]の働きでトリペプチドはイソペニシリンNに変換され、さらにイソペニシリンNから各種βラクタム系抗生物質が合成される。]]
抗生物質のような二次代謝産物は、一時代謝産物やその類似化合物を前駆物質として生合成される<ref name=":11" />。ペニシリンやセファロスポリンなどのβラクタム系抗生物質を一例に挙げる。これらの物質は''Penicillum''属などに含まれる一部の菌類と''Streptomyces''属などに含まれる一部の細菌によって合成されるが、産生する微生物を問わずβラクタム系の抗生物質は共通して[[イソペニシリンN]]と呼ばれる中間体を経由して合成される。このイソペニシリンNはトリペプチドを[[イソペニシリンNシンターゼ]]によって修飾することで合成されるものであり、さらにこのトリペプチドは[[α-アミノアジピン酸]]、[[システイン]]、[[バリン]]の3アミノ酸で構成される。なお、このトリペプチドは通常のペプチド合成と異なりリボソームが関与しないで合成されるものであり、[[非リボソームペプチド]]とも呼ばれる<ref>{{Cite journal|last=Felnagle|first=Elizabeth A.|last2=Jackson|first2=Emily E.|last3=Chan|first3=Yolande A.|last4=Podevels|first4=Angela M.|last5=Berti|first5=Andrew D.|last6=McMahon|first6=Matthew D.|last7=Thomas|first7=Michael G.|date=2008-03|title=Nonribosomal peptide synthetases involved in the production of medically relevant natural products|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18217713|journal=Molecular Pharmaceutics|volume=5|issue=2|pages=191–211|doi=10.1021/mp700137g|issn=1543-8384|pmid=18217713|pmc=3131160}}</ref>。このようにβラクタム系の抗生物質はアミノ酸を前駆物質として生合成される。同様に、[[ストレプトマイシン]]は[[アミノグリコシド系抗生物質|アミノグリコシド系]]に分類される抗生物質だが、アミノグリコシド系の抗生物質は一次代謝産物である[[グルコース]]を前駆物質として生成される。[[マクロライド]]は[[酢酸]]や[[プロピオン酸]]などの[[短鎖脂肪酸]]を前駆物質として生合成される。また、二次代謝経路は前駆物質のみならず合成に必要なエネルギーや補酵素も一次代謝で得られるものを利用している<ref name=":12" /><ref name=":21" />。
 
=== 抗生物質の探索 ===
[[ファイル:Antibiotic Producing Actinomycetes (6268871099).jpg|サムネイル|140倍で観察した放線菌のコロニー。多くの抗生物質は放線菌に由来する。]]
1928年にフレミングがペニシリンを発見して以来、抗生物質を含めて数万種類の及ぶ微生物由来の天然化合物が発見されてきたが<ref name=":22" />、臨床的に使用される抗生物質の60%が放線菌に由来する。放線菌はカビのように菌糸状に発育する細菌で、一般的に土壌に生息する。通常1gの土壌には1億個の細菌、1,000万個の放線菌、100万個のカビが生息すると言われ、この中から抗生物質を入手する。もっとも、人体に対する毒性が少ない、耐性菌にも十分な効果を示す、低価格かつ安定的に供給できるなどの条件を満たす抗生物質はわずかであり、発見された抗生物質のうち実用化されるのは10%に満たない<ref name=":2" />。
 
土壌からの抗生物質の探索は次のような方法により行われる。まず、土壌を採取する。これを殺菌水に懸濁後、懸濁水を寒天培地の表面に塗る。数日後、培地状に[[コロニー]]が出現したらこれを分離し、各種微生物を収集する。次に収集した微生物が抗生物質を生産するか調べるために、収集した微生物を液体培地で培養し、培養液を得る。収集した微生物が抗生物質を産生する微生物であれば、培養液中に抗生物質が含まれることが期待されるため、遠心分離などで菌体を除き、菌体を除いた培養液を検定試料とする。次に、細菌に対する有効性を評価するため、グラム陰性菌やグラム陽性菌を被検菌として寒天培地に塗り、その上に検定試料を染み込ませた濾紙を置く。一晩の間培養し、濾紙の周りに被検菌の発育阻害を意味する阻止円が形成された場合は元の収集した微生物が抗生物質生産菌であると考えられるため、この微生物が産生する物質の化学構造や作用機序の調査が行われる<ref name=":2" /><ref>{{Cite journal|last=Yarbrough|first=George G.|last2=Taylor|first2=Dean P.|last3=Rowlands|first3=Robert T.|last4=Crawford|first4=Mark S.|last5=Lasure|first5=Linda L.|date=1993|title=Screening microbial metabolites for new drugs. Theoretical and practical issues.|url=http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.Journalarchive/antibiotics1968/46.535?from=CrossRef|journal=The Journal of Antibiotics|volume=46|issue=4|pages=535–544|language=en|doi=10.7164/antibiotics.46.535|issn=0021-8820}}</ref><ref>{{Citation|title=Natural Products in Drug Discovery: Present Status and Perspectives|url=http://link.springer.com/10.1007/978-1-4419-1132-2_2|publisher=Springer New York|date=2009|accessdate=2021-10-10|isbn=978-1-4419-1131-5|pages=13–27|volume=655|doi=10.1007/978-1-4419-1132-2_2|first=Gabriella|last=Molinari|editor-first=Carlos A.|editor-last=Guzmán|editor2-first=Giora Z.|editor2-last=Feuerstein}}</ref>。
 
構造的にも新規の抗生物質であることが確認された場合、非臨床試験と臨床試験による安全性試験が行われ、さらに審査を受けて合格すると製造に至る。これらの工程を経て、一つの抗生物質が承認されて使用されるまでには10年から15年近くの期間が必要となる<ref name=":2" />。
 
[[ゲノム配列]]の解読の結果、放線菌は20-30種類に及ぶ二次代謝産物の生合成遺伝子群を持つことが明らかになったが、このうち8割は休眠状態にあって、二次代謝産物が生産されないか生産量が極めて少ないことが知られる。このような休眠遺伝子は培養条件の工夫などで顕在化させることも可能であり、新規の遺伝資源として活用が可能である。このような手法は[[ゲノムマイニング]]とも呼ばれ、新たな抗生物質資源探索の手法として期待されている<ref name=":2" /><ref name=":11" />。<!-- Nett et al. Nat Prod Rep, 11, p1262-1384 (2009) --><!-- バイオサイエンスとインダストリー, 67, 413-417, 2009 -->
 
== 医療における利用 ==