「ムコ多糖症」の版間の差分

 

[[リソソーム]]内の[[加水分解]][[酵素]]の先天的欠損あるいは異常により、リソソーム内に[[ムコ多糖]]の一種である[[グリコサミノグリカン]]（GAG）が蓄積する疾患である。GAGは人体内で細胞間結合に寄与する役割がある。

原因となる遺伝子によっていくつかの類型に分けられており、それら遺伝子の[[染色体]]上の位置により[[常染色体]][[劣性遺伝]]と[[性染色体]]劣性遺伝の2種類に分類される。なお、ムコ多糖症I型は前者、ムコ多糖症II型は後者にあたる。

 

 

== ムコ多糖症の病型 ==

*:リソソーム酵素であるα-L-イズロニダーゼは、GAGの一種であるデルマタン硫酸とヘパラン硫酸のα-L-イズロン酸を[[加水分解]]する酵素であり、MPS I患者においては常染色体劣性遺伝により先天的に欠損している。本酵素の欠損によりリソソーム中にデルマタン硫酸やヘパラン硫酸が蓄積することにより、MPS I患者においては慢性かつ進行性の、多様な症状を示す。MPS Iはさらに重症型の'''MPS I H'''型（ハーラー症候群; [[:en:Hurler syndrome|Hurler syndrome]]）、中間型の'''MPS I H-S'''型（ハーラー-シャイエ症候群; [[:en:Hurler-Scheie syndrome|Hurler-Scheie syndrome]]）および軽症型の'''MPS IS'''型（シャイエ症候群; [[:en:Scheie syndrome|Scheie syndrome]]）に分類される。オーストラリアでの発症率は148,000人に1人である。

*:[[1994年]]、組換えα-L-イズロニダーゼのCHO細胞内での過剰発現系が構築され<ref>Kakkis, E.D. et al., 1994. Overexpression of the human lysosomal enzyme alpha-L-iduronidase in Chinese hamster ovary cells. Protein Expr. Purif. 5:225-232. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=7950365&ordinalpos=15&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum PubMed]</ref>、また、[[1997年]]にはα-L-イズロニダーゼ欠損[[ハツカネズミ|マウス]]の作成により本病態のモデル動物が作成された<ref>Clarke, L.A. et al., 1997. Murine mucopolysaccharidosis type I: targeted disruption of the murine alpha-L-iduronidase gene. Hum. Mol. Genet. 6:503-511. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=9097952&ordinalpos=10&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum PubMed]</ref>。[[2001年]]には酵素補充療法によるMPS Iの臨床試験結果が発表され、実際の患者（10名）への本酵素補充により肝脾腫の縮小、身長と体重の増加、肩と肘関節の動きの改善、睡眠時無呼吸頻度の低下、心不全状態の改善といった効果が認められた<ref>Kakkis E.D. et al., 2001. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis I. N. Engl. J. Med. 344:182-188. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=11172140&ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum PubMed]</ref>。一方、半数（5名）の患者に[[アレルギー]]症状である[[蕁麻疹]]が発生し、また、ほぼ半数（4名）の患者で[[中和抗体]]が認められ、一定の副作用が観察されたことも事実である。

*'''MPS II'''型

*:'''MPS II'''型（ハンター症候群; [[:en:Hunter syndrome|Hunter syndrome]]）はCharles A. Hunter（[[1873年]]-[[1955年]]）によりはじめて報告<ref>Hunter, C., 1917. A rare disease in two brothers. Proc. R. Soc. Med. 10:104-116.</ref>された疾患であり、イズロン酸-2-スルファターゼの先天的欠損によりGAGの分解ができずに細胞内のリソソームに蓄積することにより引き起こされるものである。本タンパク質はゲノム上ではX染色体上に位置しており、従って本疾患は性染色体劣性遺伝による遺伝性代謝異常症である。

*:本疾患を有している新生児は、出生した時点では他の新生児と外見上の違いは見られないが、成長に伴い、騒音呼吸を初発症状として気道感染、肝脾腫を経て、1～2歳ごろから特徴的な身体機能（特徴的な顔貌、骨変化、角膜混濁、関節の可動性低下）や精神発達遅滞が観察される。本疾患は進行性のものであり、重症の場合は成人することなく死亡する。しかし、循環器系に問題を有しない場合は若年で致死することは少なく、軽症の場合は精神発達遅滞が見られないこともある。尿中にムコ多糖であるデルマタン硫酸、ヘパラン硫酸が多量に排泄されることも知られている。

*:前述の通り、本疾患は[[1917年]]にHunterにより報告され、その後の研究により、患者らは何らかの酵素が欠損していることが明らかとなったが、永年その原因は不明であった。しかし、[[1973年]]、Bachらにより患者らが欠損している酵素がイズロン酸-2-スルファターゼであることが明らかとなり<ref>Bach, G. et al., 1973. The defect in the Hunter syndrome: deficiency of sulfoiduronate sulfatase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 70:2134-2138. [http://www.pnas.org/cgi/reprint/70/7/2134 PDF]</ref>、さらに[[1990年]]にはWilsonらにより本酵素がクローニングされ、遺伝子配列が明らかとなった<ref>Wilson, P.J. et al., 1990. Hunter syndrome: isolation of an iduronate-2-sulfatase cDNA clone and analysis of patient DNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8531-8535. [http://www.pnas.org/cgi/reprint/87/21/8531 PDF]</ref>ことにより、この遺伝病への治療の道が拓かれた。[[2006年]]、[[2007年]]には本酵素を用いた酵素補充療法の臨床試験結果が報告された<ref>Muenzer, J. et al., 2006. A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Genet. Med. 8:465-473 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=16912578&ordinalpos=3&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum PubMed]</ref><ref>Muenzer, J. et al., 2007. A phase I/II clinical trial of enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Mol. Genet. Metab. 90:329-337. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17185020&ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum PubMed]</ref>。患者において6分間歩行試験での歩行距離延長及び尿中GAG排泄量の減少が観察され、本療法の有効性が証明された。

*'''MPS III'''型 - サンフィリッポ症候群 ([[:en:Sanfilippo syndrome|Sanfilippo syndrome]])

*:1963年にSanfillipoらが[[ヘパラン硫酸]]尿と知能障害を特徴とする症例を発表したのが疾患名の由来である<ref>Sanfillipo, S.J. et al., 1963. Mental retardation associated with acid mucopolysacchariduria(heparin sulfate type). J. Pediatr. 63:837-838.</ref>。蓄積するGAGはヘパラン硫酸で、尿中への大量排泄が認められるが、高値を示さない場合もあるので尿中GAGの定性分析による確認が必要である。

*:MPS IIIは欠損酵素の違いによりMPS III-A型～III-D型の4つの亜型に分類されるが、臨床症状はほとんど同じである（欠損酵素はIII-A型：ヘパラン N-スルファターゼ、III-B型：α-N-アセチルグルコサミニダーゼ、III-C型：アセチルCoA α-グルコサミニド N-アセチルトランスフェラーゼ、III-D型：N-アセチルグルコサミン-6-スルファターゼ）。遺伝形式は常染色体劣性遺伝である。日本のMPS IIIの患者数は、衛藤班による平成13年の全国調査では19例であった<ref name="衛藤班">厚生労働省難治性疾患克服研究事業－ライソゾーム病（ファブリー病含む）に関する調査研究班－[http://www.japan-lsd-mhlw.jp/lsd_qa.html]</ref>。オーストラリアでの発症率はIII-A、III-B、III-C及びIII-D型がそれぞれ169,000、230,000、593,000、514,000人に1人。

*:重度の精神発達の遅滞が主症状であり、骨・関節異常や[[肝脾腫]]といった症状は軽度である。4～5歳頃から[[睡眠障害]]や精神運動発達の遅滞が現れ、多くの場合、多動かつ攻撃的である。症状が進行するにつれ興奮性が強くなり、[[けいれん]]発作を合併することも多い。運動機能は末期まで保たれることが多いが次第に歩行困難をきたし、最終的には歩行不能、要重介護状態となる。寿命は概ね20歳代である。

*'''MPS IV'''型 - モルキオ症候群 ([[:en:Morquio syndrome|Morquio syndrome]])

*:1929年にMorquioら<ref>Morquio, L. et al., 1929. Sur une forme de dystrophie osseuse familiale. Bull. Soc. Pediatr. de Paris. 27:145-152.</ref>及びBrailsfordら<ref>Brailsford, J.F. et al., 1929. Chondro-osteo-dystrophy, roentgenographic and clinical features of child with dislocation of vertebrae. Am. J. Surg. :404-410.</ref>らにより各々独立に詳細な報告がなされた疾患である。後年、尿中にGAGの一種である[[ケラタン硫酸]]の排泄が報告され、ムコ多糖症であることが明らかとなった。

*:欠損酵素の違いによりMPS IV-A型とMPS IV-B型の亜型があるが、圧倒的にIV-A型のほうが多い（欠損酵素はIV-A型：N-アセチルガラクトサミン-6-スルファターゼ（GALNS）、IV-B型：[[β-ガラクトシダーゼ]]）。遺伝形式は常染色体劣性遺伝である。日本のMPS IVの患者数は、衛藤班による平成13年の全国調査では32例であった<ref name="衛藤班"/>。オーストラリアでの発症率はIV-A型が206,000人に1人。

*:MPS IV-B型の症状もIV-A型の場合と同じであるが、比較的に軽度でIV-A軽症型に近い。生命予後は良いといわれている。

*:MPS IVの治療は[[骨髄移植]]術の効果が乏しいため、[[対症療法]]が中心である。現在のところ、酵素補充療法の薬剤は承認されていない。

*:1963年にMaroteauxら<ref>Maroteaux, P. et al., 1963. Une nouvelle dysostose avec elomination urinaire de chondroitine-sulfate B. Presse Med. 71:1849-1852.</ref>、及び1965年にMaroteauxとLamy<ref>Maroteaux, P. and Lamy, M., 1965. Hurler's disease, Morquio's disease and related mucopolysaccharidoses. J. Pediatr. 67:312-323.</ref>が、尿中に大量の[[デルマタン硫酸]]の排泄を認める兄妹例を報告したことが疾患名の由来である。

*:MPS VIは乳児期から症状が現れて急速に進行する重症型をMPS VI-A型(急速進行型)、緩徐に進行する軽症型をMPS VI-B型(緩徐進行型)と分類することがあるが、いずれも欠損酵素はN-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼで、症状の進行度の相違のみに基づく分類であり、基本的に同じ病態である。責任酵素の遺伝子座は5q13.3で遺伝形式は常染色体劣性遺伝である。日本のMPS IVの患者数は、衛藤班による平成13年の全国調査では5例で<ref name="衛藤班"/>、ムコ多糖症の中でも少ない部類に入るが、ブラジルでは100例以上の患者が同定されており地域的な偏りがある。オーストラリアでの発症率は242,000人に1人。

*:緩徐進行型でも手指の運動制限や[[手根管症候群]]といった症状が認められるが、青年期以降まで症状が現れずに成人することもある。しかしながら末期には顕著な消耗性の症状をきたすことが多い。寿命は概ね40歳代だが、50歳以降まで生存した例もある。

*'''MPS VII'''型 - スライ病、スライ症候群 ([[:en:Sly syndrome|Sly syndrome]])

 

== 症状と特徴 ==

 

*[[低身長]]

== 支援団体 ==

=== 日本ムコ多糖症親の会（MPS親の会） ===

*現在の組織は、患者家族からなる「家族会員」と患者家族ではない会員の「賛助会員」から成り立っている。

* IV-A型(4A型,モルキオ病)の治療薬の製品化を目指すイノテック・バイオテクノロジ社に対して[[治験]]に日本人患者を参加させることを求める請願署名の募集が行われている。

 

* [[レゲエ]]グループの[[湘南乃風]]もムコネットとの協同で、[[患者支援]]活動を行っている。2007年2月4日、[[日本テレビ放送網]]系列の情報番組『[[THE・サンデー]]』がこの模様を放送した。反響により、2月18日にも放送された。メンバーの[[若旦那 (ミュージシャン)|若旦那]]が支援のために書き下ろされた曲「[http://www.muconet.jp/topics/070125.html みんなのうた]」は、ムコネットのWebサイトで聴くことができる。9月2日放送の同番組において、司会者の[[徳光和夫]]が[[第1次安倍内閣 (改造)|第1次安倍改造内閣]]で[[厚生労働大臣]]に就任したばかりの[[舛添要一]]へのインタビューにおいて、番組と湘南乃風が行ってきた同疾病に対する活動の報告をし、活動への支援を呼びかけた。これに対し舛添は、支援を検討すると発言した。

*疾病の認識促進や支援を呼びかけるために、[[オレンジ色|だいだい色]]のオリジナルの[[Tシャツ]]（ムコネットTシャツ）<ref>http://www.muconet.jp/topics/060911.html</ref>を着用してランニング大会等に参加する活動が全国各地の有志により行われている。

 

== 関連項目 ==

*[http://www.muconet.jp/ ムコ多糖症支援ネットワーク (ムコネット)]

*[http://www.kids-energy.org/project/q-a/handbook-ans.html Kid's Energy - 医療情報Q&A＜ムコ多糖症ハンドブック＞]

 

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