非構造タンパク質5B (NS5B) C型肝炎ウイルス (HCV)の持つウイルス性タンパク質である[1]。HCVのRNA複製において重要な役割を持ち、HCVの+鎖RNAを鋳型にしてリボヌクレオシド三リン酸 (rNTP) の重合反応を触媒する[2][3][4] ポリメラーゼであるNS5Bの結晶構造は、BK株(HCV-BK、遺伝子型1b)が持つ同一の共通配列に基づいて決定された [5]。HCVの構造はfingers、palm、thumbのドメインを持つ右手構造で表される。 NS5Bの独特な特徴は周りに囲まれた活性部位がpalmの内部に存在する事である。近年なされた遺伝子型1b、HC-J4株由来NS5Bの構造解析は、ヌクレオチドとの結合を制御し、プライマーを必要としないRNAのde-novo合成を可能にする活性中心の存在を示した。De-novo合成においてはRNA複製の開始に必要なプライマーから合成を行う[6]。現在の研究においてはウイルスRNAの複製を抑える、活性部位に結合してNS5Bの機能性を変化させる物質の探索が行われている[7]

C型肝炎ウイルスのゲノム

NS5Bを標的とする医薬品

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出典

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  1. ^ “Generation of Immune Responses Against HCV Using Dendritic Cells Containing NS5 Protein-Coated Microparticles”. Clin. Vaccine Immunol. 16 (2): 163–71. (December 2008). doi:10.1128/CVI.00287-08. PMC 2643538. PMID 19091993. http://cvi.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=19091993. 
  2. ^ Jin, Z; Leveque, V; Ma, H; Johnson, K. A.; Klumpp, K (2012). “Assembly, purification, and pre-steady-state kinetic analysis of active RNA-dependent RNA polymerase elongation complex”. Journal of Biological Chemistry 287 (13): 10674–83. doi:10.1074/jbc.M111.325530. PMC 3323022. PMID 22303022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3323022/. 
  3. ^ Moradpour, D; Penin, F; Rice, CM (2007). “Replication of hepatitis C virus”. Nature reviews. Microbiology 5 (6): 453–63. doi:10.1038/nrmicro1645. PMID 17487147. 
  4. ^ Rigat, K.; Wang, Y.; Hudyma, T. W.; Ding, M.; Zheng, X.; Gentles, R. G.; Beno, B. R.; Gao, M. et al. (2010). “Ligand-induced changes in hepatitis C virus NS5B polymerase structure”. Antiviral Research 88 (2): 197–206. doi:10.1016/j.antiviral.2010.08.014. PMID 20813137. 
  5. ^ Biswal, B. K.; Cherney, M. M.; Wang, M.; Chan, L.; Yannopoulos, C. G.; Bilimoria, D.; Nicolas, O.; Bedard, J. et al. (2005). “Crystal structures of the RNA-dependent RNA polymerase genotype 2a of hepatitis C virus reveal two conformations and suggest mechanisms of inhibition by non-nucleoside inhibitors”. The Journal of Biological Chemistry 280 (18): 18202–18210. doi:10.1074/jbc.M413410200. PMID 15746101. 
  6. ^ O'Farrell, D; Trowbridge, R; Rowlands, D; Jäger, J (2003). “Substrate complexes of hepatitis C virus RNA polymerase (HC-J4): Structural evidence for nucleotide import and de-novo initiation”. Journal of Molecular Biology 326 (4): 1025–35. doi:10.1016/s0022-2836(02)01439-0. PMID 12589751. 
  7. ^ Biswal, BK; Wang, M; Cherney, MM; Chan, L; Yannopoulos, CG; Bilimoria, D; Bedard, J; James, MN (2006). “Non-nucleoside inhibitors binding to hepatitis C virus NS5B polymerase reveal a novel mechanism of inhibition”. Journal of Molecular Biology 361 (1): 33–45. doi:10.1016/j.jmb.2006.05.074. PMID 16828488.