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ダナパロイド

ダナパロイド（Danaparoid）は、ATを介した第Xa因子の間接的不活性化とトロンビン生成の重要なフィードバックループである第IX因子の活性化の直接阻害の2つのメカニズムによるトロンビン生成抑制（TGI）により抗血栓作用を示す抗凝固薬[1]である。また、ATとヘパリン補因子II（英語版）を同等に介する軽度の抗トロンビン活性も有しており、抗Xa：IIa活性の比率は22％以上である[2][3]。

ダナパロイド
臨床データ
販売名 Orgaran
Drugs.com Micromedex Detailed Consumer Information
識別
CAS番号
 57459-72-0 ×
ATCコード B01AB09 (WHO)
PubChem SID: 17397744
ChemSpider none ×
UNII BI6GY4U9CW ×
KEGG D03644
ChEMBL CHEMBL1201534 ×
別名 ORG 10172
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ダナパロイドは、ヘパリンを含まない低分子量のヘパリノイドであり、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸の混合物から構成されている[4]。ヘパリンとは化学的に区別され、硫酸化度が低く、表面電荷密度が低い為タンパク質結合特性が異なり、ヘパリン不耐症患者での交差反応性が少ない。

抗血栓性の指標であるTGI活性[5]は、ダナパロイドについては半減期が6.7時間である。

効能・効果 編集

  • 汎発性血管内血液凝固症（DIC）[6]


特に股関節手術後等の血栓形成リスクが高い状況で、深部静脈血栓症の予防に使用される。

また、ヘパリン起因性血小板減少症[7][8]（HIT）患者において、奇異性血栓症を引き起こす可能性のあるヘパリンの代用品として血栓症の予防および治療に使用される。治療前に抗ヘパリン抗体との交差反応が5.2%の患者に見られるが、臨床的な交差反応との系統的な関係はなく、急性HIT患者1478人を対象とした同様の研究では3.2%となっている[9]。

日本ではDICの治療薬として承認されており、また未承認であるが、406例の小児への使用[10]、197例の妊婦への使用[11]、81例の帝王切開保護への追加使用で有効性と安全性が確認されている。他にも、間欠的[12]または継続的[13]な腎代替療法を必要とする腎不全の患者、門脈血栓症[14]や類洞閉塞症候群[15]などの肝硬変に伴う肝障害の患者、血液がんおよび固形悪性腫瘍の患者における造血幹細胞移植後に生じる血栓性微小血管症[16]の患者等に使われている。

また、カサバッハ・メリット症候群（英語版）にも3例使用されている[17]。

原則禁忌 編集

（特に必要とする場合には慎重に投与すること）[6]

  • 出血している患者
  • 血液透析が必要な患者
  • 重篤な肝障害のある患者
  • 本剤または亜硫酸塩に対し過敏症の患者
  • 出血する可能性が高い患者
    • 急性細菌性心内膜症
    • 重症高血圧症
    • 糖尿病網膜症
  • 妊婦または妊娠している可能性のある婦人
  • ヘパリン起因性血小板減少症の既往歴のある患者で、ヘパリン抗体とダナパロイドとの交差反応性のある患者
  • 脳、脊椎、眼科手術または頭部外傷後日の浅い患者

副作用 編集

重大な副作用として、アナフィラキシー様症状（血圧低下、呼吸困難）、血小板減少症、出血が知られている[6]。

  • 出血（バイパス手術を伴う心臓・肺の手術を受けた患者に限る）[9]：内科患者の4.6％、一般外科および血管外科の大手術後の6.1％、現在禁忌となっている人工心肺手術[訳語疑問点]（有効な解毒剤がない為）後の42.3％に認められた。
  • 血小板減少：ダナパロイドとヘパリンの構造的類似性が低いため、ヘパリンまたは低分子量ヘパリンに感受性のある患者の一部においてのみ見られるが、現在まで自然に発症した事はない。HIT患者を対象とした2つの比較試験において、血小板数の回復が対照群に比べより頻繁に見られた[18][19]。
  • 喘息増悪：本剤に含まれる亜硫酸塩に対するアレルギーにより発生する可能性がある（現在までの処症例報告なし）。

参考資料 編集

  1. ^ “Danaparoid sodium inhibits systemic inflammation and prevents endotoxin-induced acute lung injury in rats”. Crit Care 12 (2): R43. (2008). doi:10.1186/cc6851. PMC 2447588. PMID 18380908. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2447588/. 
  2. ^ Meuleman, D.G. (1992). “Orgaran (Org 10172): Its Pharmacological Profile in Experimental Models” (英語). Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis 22 (2): 58–65. doi:10.1159/000216296. ISSN 1424-8840. https://www.karger.com/Article/FullText/216296. 
  3. ^ Ofosu, F.A. (1992). “Anticoagulant Mechanisms of Orgaran (Org 10172) and Its Fraction with High Affinity to Antithrombin III (Org 10849)” (英語). Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis 22 (2): 66–72. doi:10.1159/000216297. ISSN 1424-8840. https://www.karger.com/Article/FullText/216297. 
  4. ^ “Pharmacokinetics and pharmacodynamics of danaparoid during continuous venovenous hemofiltration: a pilot study”. Crit Care 11 (5): R102. (2007). doi:10.1186/cc6119. PMC 2556745. PMID 17854496. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2556745/. 
  5. ^ Fernandez, F. A.; Buchanan, M. R.; Hirsh, J.; Fenton, J. W.; Ofosu, F. A. (1987-06-03). “Catalysis of thrombin inhibition provides an index for estimating the antithrombotic potential of glycosaminoglycans in rabbits”. Thrombosis and Haemostasis 57 (3): 286–293. ISSN 0340-6245. PMID 3116701. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3116701. 
  6. ^ a b c “オルガラン静注1250単位 添付文書”. www.info.pmda.go.jp. 2021年12月22日閲覧。
  7. ^ “[Danaparoid in pregnancy in cases of heparin intolerance - use in 59 cases”] (ドイツ語). Hamostaseologie 27 (2): 89–97. (May 2007). PMID 17479171. http://www.schattauer.de/index.php?id=1268&pii=ha07020089&no_cache=1. 
  8. ^ “Heparin-induced thrombocytopenia (HIT). A report of 1,478 clinical outcomes of patients treated with danaparoid (Orgaran) from 1982 to mid-2004”. Thromb. Haemost. 95 (6): 967–81. (June 2006). doi:10.1160/TH05-07-0489. PMID 16732376. http://www.schattauer.de/index.php?id=1268&pii=th06060967&no_cache=1. 
  9. ^ a b Magnani, Harry; Gallus, Alex (2006). “Heparin-induced thrombocytopenia (HIT): A report of 1,478 clinical outcomes of patients treated with danaparoid (Orgaran) from 1982 to mid-2004” (英語). Thrombosis and Haemostasis 95 (06): 967–981. doi:10.1160/TH05-07-0489. ISSN 0340-6245. http://www.thieme-connect.de/DOI/DOI?10.1160/TH05-07-0489. 
  10. ^ Bidlingmaier, Christoph; Magnani, Harry N.; Girisch, Monika; Kurnik, Karin (2006). “Safety and Efficacy of Danaparoid (Orgaran®) Use in Children” (英語). Acta Haematologica 115 (3-4): 237–247. doi:10.1159/000090941. ISSN 0001-5792. https://www.karger.com/Article/FullText/90941. 
  11. ^ Magnani, H.N. (2010-04). “An analysis of clinical outcomes of 91 pregnancies in 83 women treated with danaparoid (Orgaran®)” (英語). Thrombosis Research 125 (4): 297–302. doi:10.1016/j.thromres.2009.06.006. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0049384809002722. 
  12. ^ Magnani, H.N. (2010-04). “A review of 122 published outcomes of danaparoid anticoagulation for intermittent haemodialysis” (英語). Thrombosis Research 125 (4): e171–e176. doi:10.1016/j.thromres.2009.10.008. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0049384809004599. 
  13. ^ Jpj, Wester (2012). “Is Danaparoid Anticoagulation Suitable for Patients with HIT and ARF Requiring CVVRT? An Analysis of Case Reports”. Journal of Biometrics & Biostatistics 01 (09). doi:10.4172/scientificreports.423. https://www.omicsonline.org/scientific-reports/srep423.digital/srep423.html. 
  14. ^ Fujiyama, Shunichiro; Saitoh, Satoshi; Kawamura, Yusuke; Sezaki, Hitomi; Hosaka, Tetsuya; Akuta, Norio; Kobayashi, Masahiro; Suzuki, Yoshiyuki et al. (2017-12). “Portal vein thrombosis in liver cirrhosis: incidence, management, and outcome” (英語). BMC Gastroenterology 17 (1): 112. doi:10.1186/s12876-017-0668-8. ISSN 1471-230X. PMC 5657117. PMID 29070023. http://bmcgastroenterol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12876-017-0668-8. 
  15. ^ Kato, Koji; Sakaguchi, Hirotoshi; Muramatsu, Hideki; Sekiya, Yuko; Kawashima, Nozomu; Narita, Atsushi; Doisaki, Sayoko; Watanabe, Nobuhiro et al. (2018-03). “Danaparoid reduces transplant-related mortality in stem cell transplantation for children” (英語). Pediatric Transplantation 22 (2): e13099. doi:10.1111/petr.13099. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/petr.13099. 
  16. ^ Machida, S; Onizuka, M; Toyosaki, M; Aoyama, Y; Kawai, H; Amaki, J; Hara, R; Ichiki, A et al. (2017-02). “Danaparoid reduces the incidence of hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy” (英語). Bone Marrow Transplantation 52 (2): 307–309. doi:10.1038/bmt.2016.270. ISSN 0268-3369. http://www.nature.com/articles/bmt2016270. 
  17. ^ “Kasabach-Merritt syndrome associated with giant liver hemangioma: the effect of combined therapy with danaparoid sodium and tranexamic acid”. Haematologica 90 Suppl: ECR29. (November 2005). PMID 16266920. http://www.haematologica.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16266920. 
  18. ^ Chong, B. H.; Gallus, A. S.; Cade, J. F.; Magnani, H.; Manoharan, A.; Oldmeadow, M.; Arthur, C.; Rickard, K. et al. (2001-11). “Prospective randomised open-label comparison of danaparoid with dextran 70 in the treatment of heparin-induced thrombocytopaenia with thrombosis: a clinical outcome study”. Thrombosis and Haemostasis 86 (5): 1170–1175. ISSN 0340-6245. PMID 11816702. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11816702. 
  19. ^ Lubenow, Norbert; Warkentin, Theodore E.; Greinacher, Andreas; Wessel, Antje; Sloane, Debi-Ann; Krahn, Erica L.; Magnani, Harry N. (2006-01). “Results of a systematic evaluation of treatment outcomes for heparin-induced thrombocytopenia in patients receiving danaparoid, ancrod, and/or coumarin explain the rapid shift in clinical practice during the 1990s” (英語). Thrombosis Research 117 (5): 507–515. doi:10.1016/j.thromres.2005.04.011. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0049384805001696. 

外部リンク 編集

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