ヘテロ三量体Gタンパク質
ヘテロ三量体Gタンパク質（ヘテロさんりょうたいGタンパクしつ、英: heterotrimeric G protein）は、ヘテロ三量体型複合体を形成する膜結合型Gタンパク質であり、単量体の低分子量GTPアーゼとの対比で"large G protein"と呼ばれることもある。ヘテロ三量体Gタンパク質と単量体Gタンパク質との最大の差異は、ヘテロ三量体タンパク質はGタンパク質共役受容体（GPCR）と呼ばれる細胞表面受容体に直接結合することである。これらのGタンパク質は、α、β、γのサブユニットから構成される[1]。αサブユニットはGTPとGDPのいずれかを結合しており、Gタンパク質の活性化のオン・オフのスイッチとして機能する。
| Heterotrimeric G-protein GTPase | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.6.5.1 | ||||||||
| CAS登録番号 | 9059-32-9 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| IntEnz | IntEnz view | ||||||||
| BRENDA | BRENDA entry | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
| KEGG | KEGG entry | ||||||||
| MetaCyc | metabolic pathway | ||||||||
| PRIAM | profile | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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リガンドがGPCRに結合すると、GPCRはグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）としての能力を獲得し、Gタンパク質αサブユニットに結合したGDPをGTPへ交換することでGタンパク質を活性化する。αサブユニットへのGTPの結合によって構造変化が引き起こされ、Gタンパク質の残りの部分からの解離が引き起こされる。一般的に、αサブユニットは下流のシグナル伝達カスケードの膜結合型エフェクタータンパク質に結合するが、βγ複合体もこうした機能を果たす。Gタンパク質はcAMP/PKA経路、イオンチャネルやMAPK、PI3Kを介した経路などに関与している。
αサブユニット
編集
1980年代初頭に行われた再構成実験では、精製されたGαサブユニットが直接エフェクター酵素を活性化することが示された。GTP結合型のトランスデューシン（Gt）αサブユニットは網膜の桿体の外節のcGMPホスホジエステラーゼを活性化し[3]、GTP結合型のGsタンパク質αサブユニットはホルモン感受性アデニル酸シクラーゼを活性化する[4][5]。同じ組織に複数のタイプのGタンパク質が共在することもあり、例えば脂肪組織では、アデニル酸シクラーゼを活性化または阻害するために、交換可能なβγ複合体を持つ2種類の異なるGタンパク質が利用される。刺激ホルモンの受容体によって活性化されたGsタンパク質のαサブユニットはアデニル酸シクラーゼを活性化し、アデニル酸シクラーゼによってcAMPが産生されて下流のシグナル伝達カスケードに利用される。一方、抑制ホルモンの受容体によって活性化されたGiタンパク質のαサブユニットはアデニル酸シクラーゼを阻害し、下流のシグナル伝達カスケードが遮断される。
Gαサブユニットは、GTPアーゼドメインとαヘリカルドメインの2つのドメインから構成される。
Gαサブユニットは少なくとも20種類存在し、配列相同性に基づいて4つの主要なグループへ分類される[6]。
| ファミリー | αサブユニット | 遺伝子 | シグナル伝達 | 利用する受容体 (例) | 影響 (例) |
|---|---|---|---|---|---|
| Giファミリー (InterPro: IPR001408) | |||||
| Gi/o | αi, αo | GNAO1, GNAI1, GNAI2, GNAI3 | アデニル酸シクラーゼの阻害、K+チャネルの開口（β/γサブユニットを介して）、Ca2+チャネルの閉口 | ムスカリン性アセチルコリン受容体 M2、M4[7]、 ケモカイン受容体、α2アドレナリン受容体、セロトニン受容体 5-HT1、 ヒスタミン受容体 H3、H4、D2様ドーパミン受容体、カンナビノイド受容体 CB2[8] | 平滑筋収縮、神経活動の抑制、白血球からのインターロイキンの分泌[8] |
| Gt | αt (トランスデューシン) | GNAT1, GNAT2 | PDE6（ホスホジエステラーゼ6）の活性化 | ロドプシン | 視覚 |
| Ggust | αgust (ガストデューシン) | GNAT3 | PDE6の活性化 | 味覚受容体 | 味覚 |
| Gz | αz | GNAZ | アデニル酸シクラーゼの阻害 | 蝸牛内リンパ液と外リンパ液の電解質バランスの維持 | |
| Gsファミリー (InterPro: IPR000367) | |||||
| Gs | αs | GNAS | アデニル酸シクラーゼの活性化 | βアドレナリン受容体、セロトニン受容体 5-HT4、5-HT6、5-HT7、D1様ドーパミン受容体、ヒスタミン受容体 H2、 カンナビノイド受容体 CB2[8] | 心拍の増加、平滑筋の弛緩、神経活動の刺激、白血球からのインターロイキンの分泌[8] |
| Golf | αolf | GNAL | アデニル酸シクラーゼの活性化 | 嗅覚受容体 | 嗅覚 |
| Gqファミリー (InterPro: IPR000654) | |||||
| Gq | αq, α11, α14, α15, α16 | GNAQ, GNA11, GNA14, GNA15 | ホスホリパーゼCの活性化 | α1アドレナリン受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体 M1、M3、M5[7]、ヒスタミン受容体 H1、セロトニン受容体 5-HT2 | 平滑筋収縮、Ca2+の流入 |
| G12/13ファミリー (InterPro: IPR000469) | |||||
| G12/13 | α12, α13 | GNA12, GNA13 | RhoファミリーGTPアーゼの活性化 | 細胞骨格機能、平滑筋収縮 | |
Gβγ複合体
編集βサブユニットとγサブユニットは互いに密接に結合しており、Gβγ複合体と呼ばれる。βサブユニットとγサブユニットの双方にさまざまなアイソフォームが存在し、いくつかの組み合わせで二量体が形成されるが、他の組み合わせでは形成されない。例えば、β1はγ1、γ2の双方と結合するが、β3はどちらとも結合しない[9]。GPCRの活性化に伴って、Gβγ複合体はGαサブユニットのGDP-GTP交換後に放出される。
機能
編集遊離したGβγ複合体はそれ自身がシグナル伝達分子として作用し、他のセカンドメッセンジャーを活性化したり、イオンチャネルを直接開閉したりする。
例えば、ヒスタミン受容体に結合していたGβγ複合体はホスホリパーゼA2を活性化する。一方、ムスカリン性アセチルコリン受容体に結合していたGβγ複合体はGタンパク質共役内向き整流カリウムチャネル（GIRK）を直接開口する[10]。アセチルコリンが細胞外リガンドである場合、心臓細胞は正常に過分極して心筋の収縮を低下させる。ムスカリンのような物質がリガンドとして作用すると、危険なレベルの過分極によって幻覚が引き起こされる。このよに、Gβγが正しく機能することは我々の生理的な健康に重要である。他の機能としては、H3受容体の薬理作用としてみられるように、L型カルシウムチャネルの活性化がある。
出典
編集- ^ “Genomic characterization of the human heterotrimeric G protein alpha, beta, and gamma subunit genes”. DNA Research 7 (2): 111–20. (April 2000). doi:10.1093/dnares/7.2.111. PMID 10819326.
- ^ Nature Reviews Drug Discovery GPCR Questionnaire Participants (July 2004). “The state of GPCR research in 2004”. Nature Reviews. Drug Discovery 3 (7): 575, 577–626. doi:10.1038/nrd1458. PMID 15272499.
- ^ “Flow of information in the light-triggered cyclic nucleotide cascade of vision”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 78 (1): 152–6. (January 1981). doi:10.1073/pnas.78.1.152. PMC 319009. PMID 6264430.
- ^ “Reconstitution of a hormone-sensitive adenylate cyclase system. The pure beta-adrenergic receptor and guanine nucleotide regulatory protein confer hormone responsiveness on the resolved catalytic unit”. The Journal of Biological Chemistry 259 (16): 9979–82. (August 1984). doi:10.1016/S0021-9258(18)90913-0. PMID 6088509.
- ^ “Reconstitution of catecholamine-stimulated adenylate cyclase activity using three purified proteins”. The Journal of Biological Chemistry 260 (29): 15829–33. (December 1985). doi:10.1016/S0021-9258(17)36333-0. PMID 2999139.
- ^ “G alpha 12 and G alpha 13 subunits define a fourth class of G protein alpha subunits”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 88 (13): 5582–6. (July 1991). doi:10.1073/pnas.88.13.5582. PMC 51921. PMID 1905812.
- ^ a b “Inactive-state preassembly of G(q)-coupled receptors and G(q) heterotrimers”. Nature Chemical Biology 7 (10): 740–7. (August 2011). doi:10.1038/nchembio.642. PMC 3177959. PMID 21873996.
- ^ a b c d Saroz, Yurii; Kho, Dan T.; Glass, Michelle; Graham, Euan Scott; Grimsey, Natasha Lillia (2019-10-19). “Cannabinoid Receptor 2 (CB 2 ) Signals via G-alpha-s and Induces IL-6 and IL-10 Cytokine Secretion in Human Primary Leukocytes” (英語). ACS Pharmacology & Translational Science 2 (6): 414–428. doi:10.1021/acsptsci.9b00049. ISSN 2575-9108. PMC 7088898. PMID 32259074.
- ^ “Specificity of G protein beta and gamma subunit interactions”. The Journal of Biological Chemistry 267 (20): 13807–10. (July 1992). doi:10.1016/S0021-9258(19)49638-5. PMID 1629181.
- ^ “Targeting G protein-coupled receptor signaling at the G protein level with a selective nanobody inhibitor”. Nature Communications 9 (1): 1996. (2018). Bibcode: 2018NatCo...9.1996G. doi:10.1038/s41467-018-04432-0. PMC 5959942. PMID 29777099.