|
直接的な要因は未解明であるが、[[ウイルス]]感染、[[内分泌]]異常、遺伝因子、人種などが複雑に関与するとされている<ref name=med.osaka-u /><ref name=jsci.16.52>穂坂茂、間中久美、岡田純 ほか、「[https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsci1978/16/1/16_1_52/_article/-char/ja/ 男性全身性エリテマトーデス17例の臨床像の検討]」日本臨床免疫学会会誌 Vol.16 (1993) No.1 P.52-57, {{DOI|10.2177/jsci.16.52}}</ref>。
=== 遺伝因子 ===
双生児研究によると、[[一卵性双生児]]では25%の[[疾患一致率]]を認めるが<ref name=jsci.36.346 />、[[二卵性双生児]]では10%に満たない。これはSLEの発症における遺伝因子の強い影響力を意味していると捉えられる。古典的[[遺伝マーカー]]として、''[[ヒト白血球型抗原|HLA]]-DRB1''*1501が全人種で関連を認められている（''HLA-DRB1''*0301は白人で強い関連を認めるが、他人種では認められない）。ゲノムワイド[[連鎖解析]]がこれまで11件行われているが、互いに指し示された領域が異なっていて明確な結論は得られない。それらの[[メタアナリシス]]によれば1、6、11番[[染色体]]上に[[疾患感受性]]遺伝子が存在する可能性がある。
[[ヒトゲノム]]上のほぼ全ての[[一塩基多型]] (SNP)を網羅する研究において、HLA領域のほか、''IRF5''、''ITGAM''、''KIAA1542''、''PXK''、''FCGR2A''、''PTPN22''、''STAT4''各遺伝子<ref>The International Consortium for Systemic Lupus Erythematosus Genetics (SLEGEN). Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet 2008;40:204-10.</ref>や''BLK''<ref>Hom, G et al. Association of systemic lupus erythematosus with C8orf13-BLK and ITGAM-ITGAX. N Engl J Med 2008; 358: 900–9.</ref>、''[[A20/TNFAIP3|TNFAIP3]]''<ref>Graham, RR et al. Genetic variants near TNFAIP3 on 6q23 are associated with systemic lupus erythematosus. Nat Genet 2008;40:1059-61.</ref> 上に信頼性の高い関連が報告された。これらのうち少なくとも''IRF5''、''STAT4''、''BLK''、''TNFAIP3''などについてはアジア人においてもSLEの発症と関連するほか、アジア人において特有に認められた危険因子も報告されている<ref>Han, JW et al. Genome-wide association study in a Chinese Han population identifies nine new susceptibility loci for systemic lupus erythematosus. Nat Genet 2009;41:1234-37.</ref>。また、これらのうち''STAT4''などはSLEのみならず[[関節リウマチ]]など複数の自己免疫性疾患と関連していることが報告されてきている。今後は具体的にSLEを引き起こす過程の分子生物学的な研究、後述する多様な病態それぞれとの関連の解明、さらには治療法の開発が待たれている。
=== 環境因子 ===
強い日光への暴露後にSLEを発症したりSLE病勢の増悪が見られる事から[[紫外線]]、[[喫煙]]、過去の[[ウイルス]]感染が関与していると考えられている<ref>田村直人、「[https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/103/10/103_2465/_article/-char/ja/ 全身性エリテマトーデス]」日本内科学会雑誌 Vol.103 (2014) No.10 p.2465-2472, {{DOI|10.2169/naika.103.2465}}</ref><ref name=med.osaka-u />。SLEとの関わりが最も良く知られているウイルスは、人間の9割が感染している[[ヘルペスウイルス]]の一種、'''[[エプスタイン・バール・ウイルス]]'''（通称：[[エプスタイン・バール・（EBウイルス|'''EBウイルス''']]）である<ref>Lerner MR, Andrews NC, Miller G, Steitz JA (1981). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6262773 "Two small RNAs encoded by Epstein-Barr virus and complexed with protein are precipitated by antibodies from patients with systemic lupus erythematosus"]. ''Proceedings of the National Academy of Sciences of United States of America''. '''78''' (2): 805-9., [[{{PMC (アーカイブ)|PMC]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC319891/ 319891]}}, [[PubMed{{PMID|PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6262773 6262773].}}</ref><ref>James JA, Kaufman KM, Farris AD, Taylor-Albert E, Lehman TJ, Harley JB (1997). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9399948 "An increased prevalence of Epstein-Barr virus infection in young patients suggests a possible etiology for systemic lupus erythematosus"]. ''The Journal of Clinical Investigation''. '''100''' (12): 3019-26., [[{{PMC (アーカイブ)|PMC]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC508514/ 508514]}}, [[PubMed{{PMID|PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9399948}}, 9399948] [[デジタルオブジェクト識別子{{doi|doi]]: [https://www.jci.org/articles/view/119856 10.1172/JCI119856].}}</ref><ref>James JA, Neas BR, Moser KL, Hall T, Bruner GR, Sestak AL, Harley JB (2001). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11352244 "Systemic lupus erythematosus in adults is associated with previous Epstein-Barr virus exposure"]. ''Arthritis & Rheumatology''. '''44''' (5): 1122-6., [[PubMed{{PMID|PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11352244 11352244] [[デジタルオブジェクト識別子|doi]]: [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1529-0131(200105)44:5%3C1122::AID-ANR193%3E3.0.CO;2-D/full 10.1002/1529-0131(200105)44:5<1122::AID-ANR193>3.0.CO;2-D].}}</ref><ref>Kang I, Quan T, Nolasco H, Park SH, Hong MS, Crouch J, Pamer EG, Howe JG, Craft J (2004). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14707107 "Defective control of latent Epstein-Barr virus infection in systemic lupus erythematosus"]. ''The Journal of Immunology''. '''172''' (2): 1287-94., [[PubMed{{PMID|PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14707107}}, 14707107] [[デジタルオブジェクト識別子{{doi|doi]]: [http://www.jimmunol.org/content/172/2/1287.short 10.4049/jimmunol.172.2.1287].}}</ref><ref>Moon UY1, Park SJ, Oh ST, Kim WU, Park SH, Lee SH, Cho CS, Kim HY, Lee WK, Lee SK (2004). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15225364 "Patients with systemic lupus erythematosus have abnormally elevated Epstein-Barr virus load in blood"]. ''Arthritis Research & Therapy''. '''6''' (4): R295-302., [[{{PMC (アーカイブ)|PMC]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC464871/ 464871]}}, [[PubMed{{PMID|PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15225364}}, 15225364] [[デジタルオブジェクト識別子{{doi|doi]]: [https://arthritis-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/ar1181 10.1186/ar1181].}}</ref><ref>Nakamura M, Burastero SE, Ueki Y, Larrick JW, Notkins AL, Casali P (1988). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2848890 "Probing the normal and autoimmune B cell repertoire with Epstein-Barr virus. Frequency of B cells producing monoreactive high affinity autoantibodies in patients with Hashimoto's disease and systemic lupus erythematosus"]. ''The Journal of Immunology''. '''141''' (12): 4165-72., [[PubMed{{PMID|PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2848890 2848890].}}</ref><ref>Poole BD, Templeton AK, Guthridge JM, Brown EJ, Harley JB, James JA (2009). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19167523 "Aberrant Epstein-Barr viral infection in systemic lupus erythematosus"]. ''Autoimmunity Reviews''. '''8''' (4): 337-42., [[{{PMC (アーカイブ)|PMC]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2822456/ 2822456]}}, [[PubMed{{PMID|PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19167523}}, 19167523] {{doi: [http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568997208002541 |10.1016/j.autrev.2008.12.008].}}</ref><ref>Tsokos GC, Magrath IT, Balow JE (1983). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6311898 "Epstein-Barr virus induces normal B cell responses but defective suppressor T cell responses in patients with systemic lupus erythematosus"]. ''The Journal of Immunology''. '''131''' (4): 1797-801. PMID [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6311898 6311898].</ref><ref>McClain MT, Poole BD, Bruner BF, Kaufman KM, Harley JB, James JA (2006). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16385527 "An altered immune response to Epstein-Barr nuclear antigen 1 in pediatric systemic lupus erythematosus"]. ''Arthritis & Rheumatology''. '''54''' (1): 360-8., [[PubMed{{PMID|PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16385527 16385527]}}, [[デジタルオブジェクト識別子{{doi|doi]]: [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.21682/full 10.1002/art.21682].}}</ref><ref>Verdolini R, Bugatti L, Giangiacomi M, Nicolini M, Filosa G, Cerio R (2002). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12000388 "Systemic lupus erythematosus induced by Epstein-Barr virus infection"]. ''British Journal of Dermatology''. '''146''' (5): 877-81., [[PubMed{{PMID|PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12000388}}, 12000388] [[デジタルオブジェクト識別子{{doi|doi]]: [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1365-2133.2002.04627.x/full 10.1046/j.1365-2133.2002.04627.x].}}</ref><ref>Harley JB, James JA (1999). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10446885 "Epstein-Barr virus infection may be an environmental risk factor for systemic lupus erythematosus in children and teenagers"]''. Arthritis & Rheumatology''. '''42''' (8): 1782-3., [[PubMed{{PMID|PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10446885 10446885] [[デジタルオブジェクト識別子|doi]]: [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1529-0131(199908)42:8%3C1782::AID-ANR36%3E3.0.CO;2-X/full 10.1002/1529-0131(199908)42:8<1782::AID-ANR35>3.0.CO;2-#].}}</ref><ref>Parks CG , Cooper GS, Hudson LL, Dooley MA, Treadwell EL, St Clair EW, Gilkeson GS, Pandey JP. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15818712 "Association of Epstein-Barr virus with systemic lupus erythematosus: effect modification by race, age, and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 genotype"]. ''Arthritis & Rheumatology''. '''52''' (4): 1148-59., [[PubMed{{PMID|PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15818712}}, 15818712] [[デジタルオブジェクト識別子{{doi|doi]]: [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.20997/full 10.1002/art.20997].}}</ref><ref>Dror Y, Blachar Y, Cohen P, Livni N, Rosenmann E, Ashkenazi A (1998). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9820454 "Systemic lupus erythematosus associated with acute Epstein-Barr virus infection"]. ''American Journal of Kidney Diseases''. '''32''' (5): 825-8., [[PubMed{{PMID|PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9820454}}, 9820454] [[デジタルオブジェクト識別子{{doi|doi]]: [http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0272638698701404 10.1016/S0272-6386(98)70140-4].}}</ref>。特に、EBウイルスの潜伏感染遺伝子抗原のEBNA1（Epstein-Barr virus-encoded nuclear antigen 1）とSLEの自己抗原とされているSmとの分子相同性（molecular mimicry）も明らかになっており、EBNA1に対して作られた抗体が自己抗原のSmに交叉反応（クロスリアクション）し、SLEの[[自己抗体]]の抗Sm抗体となっていることも示唆されている<ref>Sabbatini A, Bombardieri S, Migliorini P (1993). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8386666 "Autoantibodies from patients with systemic lupus erythematosus bind a shared sequence of SmD and Epstein-Barr virus-encoded nuclear antigen EBNA I"]. ''European Journal of Immunology''. '''23''' (5): 1146-52., [[PubMed{{PMID|PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8386666}}, 8386666] [[デジタルオブジェクト識別子{{doi|doi]]: [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/eji.1830230525/abstract 10.1002/eji.1830230525].}}</ref><ref>Incaprera M, Rindi L, Bazzichi A, Garzelli C (1998). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9631751 "Potential role of the Epstein-Barr virus in systemic lupus erythematosus autoimmunity"]. ''Clinical & Experimental Rheumatology''. '''16''' (3): 289-94., {{PMID [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/|9631751 9631751].}}</ref><ref>Poole BD, Scofield RH, Harley JB, James JA (2006). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16455583 "Epstein-Barr virus and molecular mimicry in systemic lupus erythematosus"]. ''Autoimmunity''. '''39''' (1): 63-70., [[PubMed{{PMID|PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16455583}}, 16455583] [[デジタルオブジェクト識別子{{doi|doi]]: [http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/08916930500484849 10.1080/08916930500484849].}}</ref>。この[[エプスタイン・バール・ウイルス|EBウイルス]]は以下の「最新の知見」に述べる様に、あらゆる[[自己抗体]]の産生に寄与し、SLEを含む様々な[[自己免疫疾患]]の成立に大きな役目を果たしているウイルスである。
===最新の知見===
最新の知見によると、ゲノムのうちの遺伝子以外の部分は遺伝子のスイッチのON・OFFに関与していると判明した。その部分が異常を起こすと、自己免疫系の疾患になることがある。一見無関係ないくつかの病気は、調節回路を共有していることがわかった。すなわち慢性関節リウマチ、1型糖尿病、狼瘡およびその他の自己免疫疾患がそれだ。この事実は、ひとつの薬がそれらすべてに有効である可能性を示唆している。<ref>[http://www.awaken.com/2012/09/human-genome-encyclopedia-encode-reveals-complexities-of-dna-genes/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=human-genome-encyclopedia-encode-reveals-complexities-of-dna-genes 原文は英文]</ref>また、[[大阪大学微生物病研究所]]/免疫学フロンティア研究センターらの研究グループは2015年、SLEや[[多発性硬化症]]といった[[自己免疫疾患]]との関わりが知られている[[エプスタイン・バール・ウイルス|EBウイルス]]による自己免疫疾患発症のメカニズムを分子生物学的に示した<ref name=":0">Minamitani T, Yasui T, Ma Y, Zhou H, Okuzaki D, Tsai CY, Sakakibara S, Gewurz BE, Kieff E, Kikutani H (2015). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26305967/ "Evasion of affinity-based selection in germinal centers by Epstein-Barr virus LMP2A"]. ''Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America''. '''112'''(37): 11612-7., {{PMC|4577157}}, {{PMID|26305967}}, {{doi|10.1073/pnas.1514484112}}</ref><ref>[http://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2015/20150825_1 自己免疫疾患の引き金となるウイルス因子を同定]リソウ 2015年8月25日</ref><ref>[http://www.sankei.com/west/news/150828/wst1508280036-n1.html 【坂口至徳の科学の現場を歩く】 誰もが感染ヘルペス…ＥＢウイルスの因子を解明 阪大、自己免疫疾患の治療に道] 産経WEST 2015年8月28日</ref>。
通常、胚中心[[B細胞]]（成熟段階にあるB細胞）の表面に、排除する抗原に合わないB細胞受容体や、自分の抗原に反応するB細胞受容体があれば、そのB細胞は[[アポトーシス]]により排除される。しかし、その胚中心B細胞が [[エプスタイン・バール・ウイルス|EBウイルス ]]に感染すると、EBウイルスの潜伏感染Ⅲ型遺伝子のLMP2AがB細胞受容体シグナルを模倣し、さらに形質細胞（抗体産生細胞）への分化を促進する因子（Zbtb20）が出現して、本来はアポトーシスにより排除されるべき自己反応性B細胞が生き残り（B細胞選択異常）、自己反応性受容体などの抗体を出し続ける形質細胞になる結果、自己免疫疾患が発症するということである<ref name=":0" />。 ▼また、[[大阪大学微生物病研究所]]/免疫学フロンティア研究センターの安居輝人准教授・菊谷仁教授らの研究グループは2015年、SLEや[[多発性硬化症]]といった[[自己免疫疾患]]との関わりが知られている[[エプスタイン・バール・ウイルス|EBウイルス]]による自己免疫疾患発症のメカニズムを分子生物学的に示した<ref name=":0">Minamitani T, Yasui T, Ma Y, Zhou H, Okuzaki D, Tsai CY, Sakakibara S, Gewurz BE, Kieff E, Kikutani H (2015). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26305967/ "Evasion of affinity-based selection in germinal centers by Epstein-Barr virus LMP2A"]. ''Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America''. '''112'''(37): 11612-7. [[PMC (アーカイブ)|PMC]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4577157/ 4577157] [[PubMed|PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26305967/ 26305967] [[デジタルオブジェクト識別子|doi]]: [http://www.pnas.org/content/112/37/11612.abstract 10.1073/pnas.1514484112].</ref><ref>[http://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2015/20150825_1 自己免疫疾患の引き金となるウイルス因子を同定]リソウ 2015年8月25日</ref><ref>[http://www.sankei.com/west/news/150828/wst1508280036-n1.html 【坂口至徳の科学の現場を歩く】 誰もが感染ヘルペス…ＥＢウイルスの因子を解明 阪大、自己免疫疾患の治療に道] 産経WEST 2015年8月28日</ref>。
▲通常、胚中心[[B細胞]]（成熟段階にあるB細胞）の表面に、排除する抗原に合わないB細胞受容体や、自分の抗原に反応するB細胞受容体があれば、そのB細胞は[[アポトーシス]]により排除される。しかし、その胚中心B細胞が[[エプスタイン・バール・ウイルス|EBウイルス]]に感染すると、EBウイルスの潜伏感染Ⅲ型遺伝子のLMP2AがB細胞受容体シグナルを模倣し、さらに形質細胞（抗体産生細胞）への分化を促進する因子（Zbtb20）が出現して、本来はアポトーシスにより排除されるべき自己反応性B細胞が生き残り（B細胞選択異常）、自己反応性受容体などの抗体を出し続ける形質細胞になる結果、自己免疫疾患が発症するということである<ref name=":0" />。
== 診断と分類 ==
通常アメリカリウマチ学会の診断基準(1982年<ref>Tan EM, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25:1271-7.</ref>および 1997年改定<ref>Hochberg MC, et al. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997; 40:1725.</ref>)に従って診断する。感度、特異度とも90%をこえる診断基準である。また、[[特定疾患]]の申請においても本診断基準が採用されている。2012年に改定された<brref>Petri M, et al. Derivation and validation of the systemic lupus international collaborating clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2012; 64(8):2677-2686.</ref>。
2012年に改定された<ref>Petri M, et al. Derivation and validation of the systemic lupus international collaborating clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2012; 64(8):2677-2686.</ref>。
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