NEDD4
NEDD4 (neural precursor cell expressed developmentally down-regulated protein 4) は、ヒトのNEDD4遺伝子にコードされている酵素 (ユビキチンリガーゼ) である[5][6]。
NEDD4は、ユビキチン化の過程においてタンパク質の標的化を担うE3ユビキチンリガーゼである。NEDD4は真核生物で高度に保存されている遺伝子で、HECTドメイン型ユビキチンリガーゼのNEDD4ファミリーのメンバーである。NEDD4ファミリーはNEDD4、NEDD4-2 (NEDD4L)、ITCH、SMURF1、SMURF2、WWP1、WWP2、NEDL1 (HECW1)、NEDL2 (HECW2) の9つのメンバーから構成される[7][8][9]。NEDD4は、イオンチャネルや膜貫通受容体といった多数の膜タンパク質を、ユビキチン化とエンドサイトーシスによって調節する。
NEDD4は生体内で広く発現しており、多数のタンパク質とin vitroで結合することが予測または実証されている。In vivoでNEDD4は、インスリン様成長因子シグナルの伝達、神経の構築、ウイルスの出芽など、多様な過程の調節に関与している。NEDD4は動物の発達と生存に必須のタンパク質である[10]。
構造
編集NEDD4タンパク質はNEDD4ファミリーに共通のモジュール構造をしており、N末端のカルシウム依存的リン脂質結合を担うC2ドメイン、タンパク質-タンパク質相互作用を担う3つから4つのWWドメイン、C末端のユビキチンリガーゼ活性を担うHECTドメインから構成される[11]。C2ドメインはタンパク質のリン脂質膜への標的化を担い、基質の標的化にも関与している[12]。WWドメインは標的タンパク質のプロリンに富むPPxYモチーフと相互作用し、基質とアダプタータンパク質間の相互作用を仲介する[13]。触媒作用を担うHECTドメインは、E2ユビキチン結合酵素から転移された活性化ユビキチンとチオエステル結合を形成し、その後特定の基質へとユビキチンを転移する[7]。
発現
編集ヒトのNEDD4遺伝子の染色体上の位置は 15q21.3 である。30のエクソンから構成され、5種類のバリアントが転写される。バリアント間の差異はすべてC2ドメインに存在し、1つ目のWWドメインより後は100%同一である[14]。マウスのNedd4遺伝子は9番染色体に位置する[5]。NEDD4は 120 kDaのタンパク質で、脳、心臓、肺、腎臓、骨格筋を含む、ほとんど全ての組織で発現している[15]。NEDD4タンパク質は細胞質、主に核の周辺領域や細胞質の周縁部に局在している[5][15]。
機能
編集NEDD4はin vitroにおいて、上皮性ナトリウムチャネル (ENaC)、電位依存性カルシウムチャネル、電位依存性ナトリウムチャネルを含む、多数のイオンチャネルや膜輸送体と結合してユビキチン化を行い、エンドサイトーシスとプロテアソームによる分解を引き起こすことが示されている[16][17][18][19]。
NEDD4は、HER3・HER4上皮成長因子受容体 (EFGR)、ACKといった、上皮成長因子 (EGF) シグナル伝達経路を構成する因子に対して、ユビキチン化とダウンレギュレーションを行う[20][21][22]。
線維芽細胞増殖因子受容体FGFR1は、NEDD4によるユビキチン化とダウンレギュレーションを受ける。FGFR1は、NEDD4のC2ドメインとWW3ドメインが結合する新規部位 (VL***PSR配列) を含んでいる[23]。
NEDD4はウイルスの出芽にも関与しており、多数のウイルスのマトリックスタンパク質をユビキチン化する[9]。また、NEDD4はウイルスの出芽に必要なESCRT複合体の構成要素と相互作用する[24]。
NEDD4にはユビキチンリガーゼ活性とは独立した機能が存在する。NEDD4は血管内皮細胞増殖因子受容体VEGFR2と相互作用し、HECTドメインに触媒活性があるかどうかに関わらず、分解が引き起こされる[25]。
NEDD4はENaCに結合してユビキチン化を行い、ナトリウムチャネル活性をダウンレギュレーションする[17]。しかしin vivoの研究は、ENaCの調節を行う主要なリガーゼはNEDD4-2であることを示唆している[26][27][28]。
調節
編集NEDD4の活性は、C2ドメインがHECTドメインに結合してタンパク質が阻害型コンフォメーションとなることで、自己阻害によって調節される[29]。この自己阻害型コンフォメーションは、カルシウムの存在、NEDD4へのタンパク質の結合、NEDD4の特定のチロシン残基のリン酸化によって変化し、NEDD4のユビキチンリガーゼ活性が活性化される[29][30]。
NDFIP1とNDFIP2は、NEDD4に結合して自己阻害を解消する役割に加え、PYモチーフを欠く基質のNEDD4への結合を促進するアダプタータンパク質としても機能する[31][32]。
酸化ストレスは、転写因子FOXM1Bを介してNEDD4の転写活性化を誘導する[33]。Rasシグナル伝達経路もNEDD4の転写をアップレギュレーションする[34]。
生理学的重要性
編集NEDD4はin vivoにおいて、細胞表面のインスリン受容体 (IR) とインスリン様成長因子1受容体 (IGF-1R) の量を調節することで、インスリンとインスリン様成長因子 (IGF-1) シグナルの伝達を調節している[10][35]。
マウスでは、NEDD4遺伝子の欠失によってエフェクターT細胞の数が減少し、抗原に対するT細胞の応答が鈍化することから、NEDD4がナイーブT細胞を活性化T細胞へ転換する機能を持つ可能性が示唆される[36]。
NEDD4は神経細胞の成長に重要な役割を果たす。NEDD4はTINKやRap2Aとシグナル伝達複合体を形成し、神経細胞の樹状突起の形成と分枝を担う[37]。また、NEDD4は神経筋接合部や、神経堤細胞、運動ニューロン、軸索の正常な形成と機能に必要とされる[38][39]。
NEDD4は、in vitroでがん抑制タンパク質の1種であるPTENと相互作用してユビキチン化を行い、PTENのプロテアソームによる分解または核輸送を引き起こすことが示されている[40][41]。PTENの調節におけるNEDDのin vivoでの役割ははっきりしない。NEDD4はPTENの分解や輸送を行わないという、NEDD4欠損マウスからのいくつかのエビデンスが存在する[10][42][43]。しかし、他のin vivoのモデルやヒトがん細胞株の多くでは、NEDD4がPTENの分解を担っているように見える[34][44][45][46][47]。NEDD4によるPTENの調節は、特定の生物学的条件下でのみ起こるのかもしれない。
NEDD4ががん抑制タンパク質を負に調節することは、ヒトのがん細胞の多くのタイプで高頻度でNEDD4の過剰発現が見られることと矛盾しない[48][49]。また、NEDD4のレベルの低下も一部のがんと関係している。NEDD4は、神経芽腫と関連するがんタンパク質N-mycや膵臓がんと関連するc-mycを分解の標的としている[50]。
出典
編集- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000069869 - Ensembl, May 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032216 - Ensembl, May 2017
- ^ Human PubMed Reference:
- ^ Mouse PubMed Reference:
- ^ a b c “cDNA cloning, expression analysis, and mapping of the mouse Nedd4 gene”. Genomics 40 (3): 435–43. (May 1997). doi:10.1006/geno.1996.4582. PMID 9073511.
- ^ “Yeast RSP5 and its human homolog hRPF1 potentiate hormone-dependent activation of transcription by human progesterone and glucocorticoid receptors”. Mol Cell Biol 16 (6): 2594–605. (Jul 1996). doi:10.1128/MCB.16.6.2594. PMC 231250. PMID 8649367.
- ^ a b “Physiological functions of the HECT family of ubiquitin ligases”. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10 (6): 398–409. (2009). doi:10.1038/nrm2690. PMID 19436320.
- ^ “Mammalian HECT ubiquitin-protein ligases: biological and pathophysiological aspects”. Biochim. Biophys. Acta 1843 (1): 61–74. (2014). doi:10.1016/j.bbamcr.2013.03.024. PMID 23545411.
- ^ a b “Nedd4 and Nedd4-2: closely related ubiquitin-protein ligases with distinct physiological functions”. Cell Death Differ. 17 (1): 68–77. (2010). doi:10.1038/cdd.2009.84. PMC 2818775. PMID 19557014.
- ^ a b c “Nedd4 controls animal growth by regulating IGF-1 signaling”. Sci Signal 1 (38): ra5. (2008). doi:10.1126/scisignal.1160940. PMC 2833362. PMID 18812566.
- ^ “Nedd4-like proteins: an emerging family of ubiquitin-protein ligases implicated in diverse cellular functions”. Trends Cell Biol. 9 (5): 166–9. (1999). doi:10.1016/s0962-8924(99)01541-x. PMID 10322449.
- ^ “The C2 domain of the Rsp5 ubiquitin ligase binds membrane phosphoinositides and directs ubiquitination of endosomal cargo”. J. Cell Biol. 165 (1): 135–44. (2004). doi:10.1083/jcb.200309026. PMC 2172079. PMID 15078904.
- ^ “Characterization of a novel protein-binding module--the WW domain”. FEBS Lett. 369 (1): 67–71. (1995). doi:10.1016/0014-5793(95)00550-s. PMID 7641887.
- ^ “NEDD4 neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 4, E3 ubiquitin protein ligase [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]”. www.ncbi.nlm.nih.gov. 2019年2月24日閲覧。
- ^ a b “Human ubiquitin-protein ligase Nedd4: expression, subcellular localization and selective interaction with ubiquitin-conjugating enzymes”. Genes Cells 3 (11): 751–63. (1998). doi:10.1046/j.1365-2443.1998.00227.x. PMID 9990509.
- ^ “WW domains of Nedd4 bind to the proline-rich PY motifs in the epithelial Na+ channel deleted in Liddle's syndrome”. EMBO J. 15 (10): 2371–80. (1996). doi:10.1002/j.1460-2075.1996.tb00593.x. PMC 450167. PMID 8665844.
- ^ a b “Nedd4 mediates control of an epithelial Na+ channel in salivary duct cells by cytosolic Na+”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (12): 7169–73. (1998). doi:10.1073/pnas.95.12.7169. PMC 22776. PMID 9618557.
- ^ “Neuronal precursor cell-expressed developmentally down-regulated 4-1 (NEDD4-1) controls the sorting of newly synthesized Ca(V)1.2 calcium channels”. J. Biol. Chem. 286 (11): 8829–38. (2011). doi:10.1074/jbc.M110.166520. PMC 3059038. PMID 21220429.
- ^ “Regulation of neuronal voltage-gated sodium channels by the ubiquitin-protein ligases Nedd4 and Nedd4-2”. J. Biol. Chem. 279 (28): 28930–5. (2004). doi:10.1074/jbc.M402820200. PMID 15123669.
- ^ “Nedd4 mediates ErbB4 JM-a/CYT-1 ICD ubiquitination and degradation in MDCK II cells”. FASEB J. 23 (6): 1935–45. (2009). doi:10.1096/fj.08-121947. PMC 2698660. PMID 19193720.
- ^ “The E3 ubiquitin ligase NEDD4 negatively regulates HER3/ErbB3 level and signaling”. Oncogene 34 (9): 1105–15. (2014). doi:10.1038/onc.2014.56. PMID 24662824.
- ^ “HECT E3 ubiquitin ligase Nedd4-1 ubiquitinates ACK and regulates epidermal growth factor (EGF)-induced degradation of EGF receptor and ACK”. Mol. Cell. Biol. 30 (6): 1541–54. (2010). doi:10.1128/MCB.00013-10. PMC 2832494. PMID 20086093.
- ^ “Nedd4-1 binds and ubiquitylates activated FGFR1 to control its endocytosis and function”. EMBO J. 30 (16): 3259–73. (2011). doi:10.1038/emboj.2011.234. PMC 3160656. PMID 21765395.
- ^ “The ESCRT-associated protein Alix recruits the ubiquitin ligase Nedd4-1 to facilitate HIV-1 release through the LYPXnL L domain motif”. J. Virol. 84 (16): 8181–92. (2010). doi:10.1128/JVI.00634-10. PMC 2916511. PMID 20519395.
- ^ “Grb10 prevents Nedd4-mediated vascular endothelial growth factor receptor-2 degradation”. J. Biol. Chem. 279 (25): 26754–61. (2004). doi:10.1074/jbc.M311802200. PMID 15060076.
- ^ “Distinct characteristics of two human Nedd4 proteins with respect to epithelial Na(+) channel regulation”. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 281 (3): F469–77. (2001). doi:10.1152/ajprenal.2001.281.3.F469. PMID 11502596.
- ^ “The role of individual Nedd4-2 (KIAA0439) WW domains in binding and regulating epithelial sodium channels”. FASEB J. 17 (1): 70–2. (2003). doi:10.1096/fj.02-0497fje. PMID 12424229.
- ^ “Respiratory distress and perinatal lethality in Nedd4-2-deficient mice”. Nat Commun 2: 287. (2011). doi:10.1038/ncomms1284. PMC 3104547. PMID 21505443.
- ^ a b “Calcium activates Nedd4 E3 ubiquitin ligases by releasing the C2 domain-mediated auto-inhibition”. J. Biol. Chem. 285 (16): 12279–88. (2010). doi:10.1074/jbc.M109.086405. PMC 2852967. PMID 20172859.
- ^ “Control of the activity of WW-HECT domain E3 ubiquitin ligases by NDFIP proteins”. EMBO Rep. 10 (5): 501–7. (2009). doi:10.1038/embor.2009.30. PMC 2680872. PMID 19343052.
- ^ “Regulation of functional diversity within the Nedd4 family by accessory and adaptor proteins”. BioEssays 28 (6): 617–28. (2006). doi:10.1002/bies.20422. PMID 16700065.
- ^ “Regulation of PTEN/Akt and MAP kinase signaling pathways by the ubiquitin ligase activators Ndfip1 and Ndfip2”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107 (25): 11429–34. (2010). doi:10.1073/pnas.0911714107. PMC 2895104. PMID 20534535.
- ^ “Upregulation of the E3 ligase NEDD4-1 by oxidative stress degrades IGF-1 receptor protein in neurodegeneration”. J. Neurosci. 32 (32): 10971–81. (2012). doi:10.1523/JNEUROSCI.1836-12.2012. PMC 3681290. PMID 22875931.
- ^ a b “Impeded Nedd4-1-mediated Ras degradation underlies Ras-driven tumorigenesis”. Cell Rep 7 (3): 871–82. (May 2014). doi:10.1016/j.celrep.2014.03.045. PMID 24746824.
- ^ “Ubiquitin-dependent regulation of phospho-AKT dynamics by the ubiquitin E3 ligase, NEDD4-1, in the insulin-like growth factor-1 response”. J. Biol. Chem. 288 (3): 1674–84. (2013). doi:10.1074/jbc.M112.416339. PMC 3548477. PMID 23195959.
- ^ “Nedd4 augments the adaptive immune response by promoting ubiquitin-mediated degradation of Cbl-b in activated T cells”. Nat. Immunol. 9 (12): 1356–63. (2008). doi:10.1038/ni.1670. PMC 2935464. PMID 18931680.
- ^ “Regulation of Rap2A by the ubiquitin ligase Nedd4-1 controls neurite development”. Neuron 65 (3): 358–72. (2010). doi:10.1016/j.neuron.2010.01.007. PMC 2825371. PMID 20159449.
- ^ “Abnormal development of the neuromuscular junction in Nedd4-deficient mice”. Dev. Biol. 330 (1): 153–66. (2009). doi:10.1016/j.ydbio.2009.03.023. PMC 2810636. PMID 19345204.
- ^ “The ubiquitin ligase Nedd4 regulates craniofacial development by promoting cranial neural crest cell survival and stem-cell like properties”. Dev. Biol. 383 (2): 186–200. (2013). doi:10.1016/j.ydbio.2013.09.024. PMID 24080509.
- ^ “NEDD4-1 is a proto-oncogenic ubiquitin ligase for PTEN”. Cell 128 (1): 129–39. (2007). doi:10.1016/j.cell.2006.11.039. PMC 1828909. PMID 17218260.
- ^ “Ubiquitination regulates PTEN nuclear import and tumor suppression”. Cell 128 (1): 141–56. (2007). doi:10.1016/j.cell.2006.11.040. PMC 1855245. PMID 17218261.
- ^ “The ubiquitin ligase Nedd4-1 is dispensable for the regulation of PTEN stability and localization”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (25): 8585–90. (2008). doi:10.1073/pnas.0803233105. PMC 2438405. PMID 18562292.
- ^ “Ubiquitin E3 ligase Nedd4-1 acts as a downstream target of PI3K/PTEN-mTORC1 signaling to promote neurite growth”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111 (36): 13205–10. (2014). doi:10.1073/pnas.1400737111. PMC 4246980. PMID 25157163.
- ^ “Disruption of E3 ligase NEDD4 in peripheral neurons interrupts axon outgrowth: Linkage to PTEN”. Mol. Cell. Neurosci. 50 (2): 179–92. (2012). doi:10.1016/j.mcn.2012.04.006. PMID 22561198.
- ^ “E3 ligase Nedd4 promotes axon branching by downregulating PTEN”. Neuron 65 (3): 341–57. (2010). doi:10.1016/j.neuron.2010.01.017. PMC 2862300. PMID 20159448.
- ^ “p34 is a novel regulator of the oncogenic behavior of NEDD4-1 and PTEN”. Cell Death Differ. 21 (1): 146–60. (2014). doi:10.1038/cdd.2013.141. PMC 3857621. PMID 24141722.
- ^ “SCF(β-TRCP)-mediated degradation of NEDD4 inhibits tumorigenesis through modulating the PTEN/Akt signaling pathway”. Oncotarget 5 (4): 1026–37. (2014). doi:10.18632/oncotarget.1675. PMC 4011580. PMID 24657926.
- ^ “The Nedd4-like family of E3 ubiquitin ligases and cancer”. Cancer Metastasis Rev. 26 (3–4): 587–604. (2007). doi:10.1007/s10555-007-9091-x. PMID 17726579.
- ^ “NEDD4: a promising target for cancer therapy”. Curr Cancer Drug Targets 14 (6): 549–56. (2014). doi:10.2174/1568009614666140725092430. PMC 4302323. PMID 25088038.
- ^ “The histone deacetylase SIRT2 stabilizes Myc oncoproteins”. Cell Death Differ. 20 (3): 503–14. (2013). doi:10.1038/cdd.2012.147. PMC 3569991. PMID 23175188.