RAB7A
RAB7AもしくはRAB7は、ヒトではRAB7A遺伝子にコードされるタンパク質である[5][6]。
RAB7Aは、細胞内へ物質を取り込む過程の1つである、エンドサイトーシスに関与している。エンドサイトーシス過程は、細胞外側に位置する物質（タンパク質など）の周囲の細胞膜が折り込まれて小胞が形成されることで進行する。その後、小胞は細胞膜から切り離され、細胞内へ移行する。RAB7Aは小胞の細胞内への移行や小胞の輸送に重要な役割を果たしている[7]。
RAB7Aのさまざまな変異が遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー1C型（HSAN1C）と関係している。この疾患はシャルコー・マリー・トゥース病2B型（CMT2B）としても知られる[8]。
機能 編集
Ras関連GTP結合タンパク質であるRabファミリーのメンバーは小胞輸送の重要な調節因子であり、それぞれ特定の細胞内区画に位置している。RAB7Aは後期エンドソームに局在し、エンドサイトーシス経路の後期過程に重要であることが示されている。さらに、ピロリ菌Helicobacter pyloriの毒素VacAによって誘導される空胞化にも基礎的な役割を果たしている[9]。また、メラノソームの成熟など、一部の特殊なエンドソーム膜輸送の調節にも関与している[10]。
組織分布 編集
RAB7Aはさまざまな組織で広く発現している。特に骨格筋で高発現しており[11]、軸索におけるシグナル伝達エンドソームの長距離逆行性輸送に関与している。
遺伝子 編集
RAB7A遺伝子はヒトでは3番染色体長腕（q）に位置する。遺伝子マッピングによる位置の特定は1997年にDaviesらによって初めて行われ、PCR解析によって3番染色体にマッピングされた[5]。またマウスでは1995年にBarbosaらによって9番染色体にマッピングされた[12]。最終的に、1997年にヒトRAB7A遺伝子は蛍光in situハイブリダイゼーションによって3q21領域にマッピングされた[6]。
RAB7Aは、ラットRab7のcDNAを用いてヒトcDNAライブラリのスクリーニングからクローニングされた。RAB7AのcDNAは207アミノ酸の長さのタンパク質をコードし、その配列はマウス、ラット、イヌのホモログと99%、また酵母ホモログと61%同一であった。1996年のVitelliらによるノーザンブロット解析により、RAB7Aは調査された全ての細胞株で1.7 kbと2.5 kbの転写産物として発現しているが、そのmRNAの総量は細胞株によって大きく異なっていることが明らかにされた[13]。
調節 編集
メラノーマ細胞ではRAB7Aの選択的な高発現がみられるが、RAB7Aの発現レベルと機能はMITFには依存しておらず、SOX10（神経外胚葉のマスターレギュレーター）とMYC（がん遺伝子）が主要な調節因子であることが近年の研究で示されている。RAB7Aは細胞系統特異的にSOX10とMYCの調節下に置かれている。RAB7AはMITF非依存的にアップレギュレーションされており、SOX10やMYCの変化によって腫瘍の増殖に影響を与える[14]。
アンチセンスRNAを用いた研究では、HeLa細胞でのRAB7Aのダウンレギュレーションによって重大な空胞化がみられ、その表現型はチェディアック・東症候群の患者の線維芽細胞でみられるものと類似している[15]。
マウスpro-B細胞では、Rab7の阻害は成長因子が存在する場合には栄養素トランスポーターの発現に影響を与えない。しかし成長因子枯渇細胞では、Rab7の機能の遮断によってグルコーストランスポーターやアミノ酸トランスポーターの細胞表面からのクリアランスが阻害される。Rab7が阻害された場合には、成長因子枯渇細胞ではミトコンドリア膜電位が維持され、成長因子非依存的、栄養素依存的な細胞生存の延長がみられる。そのため、RAB7Aは細胞自律的な栄養素の取り込みを制限する、アポトーシス促進タンパク質として機能すると考えられている[16]。
相互作用 編集
RAB7AはRILP[17][18][19]、CHM[20][21]と相互作用することが示されている。RILPはRAB7Aとともに分解区画への輸送の制御に重要な役割を果たしており、RAB7Aの機能と細胞骨格とを関連付けている可能性がある。RILPはRAB7Aの下流のエフェクターとしての役割を果たし、これらは共に後期エンドサイトーシス輸送を調節する作用を示す[22]。
RAB7AはGTP結合時にルビコンと直接相互作用する。ルビコンはオートファジーの負の調節因子である[23]。
他の相互作用パートナーとしては、RAC1[24]、NTRK1/TRKA[25]、C9orf72[26]、PSMA7[27]、RNF115[28]、FYCO1[29]、PIK3C3/VPS34-PIK3R4複合体[30]、OSBPL1A[31]、CLN3[32]がある。またRAB7Aは、おそらくVPS35サブユニットを介して、レトロマー複合体と相互作用する[33]。
臨床的意義 編集
RAB7Aは、25種類以上の腫瘍の悪性化を引き起こす可能性がある低分子量GTPアーゼである。RAB7Aはメラノーマにおいて初期に誘導されるドライバー遺伝子であり、その発現レベルによって転移リスクが決定される場合がある。RAB7AはRABファミリーに属し、RABファミリーはRASファミリーに属する。RABファミリーの遺伝子は、小胞輸送のためのタンパク質の合成に必要な指示を与えている。RABファミリーのタンパク質はGTPアーゼであり、GTP分子とGDP分子によってオン・オフが切り替えられるスイッチのように機能する[7]。
メラノーマ 編集
メラノーマ細胞は「発生過程の記憶」を保持しており、そのことはその独特な小胞輸送経路に反映されている。こうしたアグレッシブな腫瘍においてRAB7は増殖能や浸潤能を制御しており、メラノーマで高発現するエンドソーム-リソソーム遺伝子クラスターが同定されている。RAB7がSOX10とMYCによってMITF非依存的に制御されていることは、基礎研究やトランスレーショナルリサーチにおいて重要な意味を持つ[14]。BRAF変異など、MITFをダウンレギュレーションするいくつかの機構はメラノーマで比較的高頻度で生じるが、こうした機構ではSOX10は阻害されない。このことはRAB7の発現に関する「発生過程の記憶」に寄与している可能性がある。アグレッシブなメラノーマの浸潤の最先端部（invasive front）におけるRAB7のダウンレギュレーションは上皮間葉転換的機構によって調節されていることが予測されており、転移性表現型と関係した転写の切り替えの根底にはこうした機構が存在している[14]。
メラノーマ細胞はRAB7の発現に依存しており、その遺伝子はメラノーマ細胞とその他の35種類の腫瘍の区別となるリソソーム遺伝子クラスター内に位置している。ヒト細胞、臨床検体、マウスモデルでの解析からは、RAB7は初期に誘導されるメラノーマのドライバーであり、その発現レベルは腫瘍の浸潤を促進するように調節され、転移リスクを決定していることが示されている。RAB7の発現レベルと機能はMITFに依存しておらず、神経外胚葉のマスターレギュレーターであるSOX10とがん遺伝子であるMYCがRAB7Aの重要な調節因子である[14]。
シャルコー・マリー・トゥース病2B型 編集
シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は、遺伝性運動感覚ニューロパチー（hereditary motor and sensory neuropathy、HMSN）、腓骨筋萎縮症（peroneal muscular atrophy、PMA）としても知られる。この遺伝疾患は遺伝的・臨床的に異質な複数のグループからなる疾患であり、顕著な感覚喪失によって特徴づけられ、また重篤な潰瘍による足趾や足の切断、さまざまな程度の運動障害を伴うことが多い[34][35]。RAB7A遺伝子のミスセンス変異はCMTの2B型の原因となり、変異によってRAB7の活性が増大する。RAB7は普遍的に発現しており、リソソーム経路を介した分解に関与している。現在のところこの疾患の治療法は存在しないが、約2500人に1人が罹患する最も一般的な遺伝神経疾患の1つである[36]。
出典 編集
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000075785 - Ensembl, May 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000079477 - Ensembl, May 2017
- ^ Human PubMed Reference:
- ^ Mouse PubMed Reference:
- ^ a b “Cloning and mapping of human Rab7 and Rab9 cDNA sequences and identification of a Rab9 pseudogene”. Genomics 41 (1): 131–4. (Apr 1997). doi:10.1006/geno.1997.4644. PMID 9126495.
- ^ a b “NotI linking/jumping clones of human chromosome 3: mapping of the TFRC, RAB7 and HAUSP genes to regions rearranged in leukemia and deleted in solid tumors”. FEBS Letters 419 (2–3): 181–5. (Dec 1997). doi:10.1016/S0014-5793(97)01449-X. PMID 9428630.
- ^ a b “RAB7A Genetics Home Reference”. U.S. National Library of Medicine. 2014年10月21日閲覧。
- ^ “Hereditary sensory neuropathy type I”. Orphanet Journal of Rare Diseases 3 (7): 7. (March 2008). doi:10.1186/1750-1172-3-7. PMC 2311280. PMID 18348718.
- ^ “Entrez Gene: RAB7A RAB7A, member RAS oncogene family”. 2023年1月9日閲覧。
- ^ Gomez, P. F.; Luo, D.; Hirosaki, K.; Shinoda, K.; Yamashita, T.; Suzuki, J.; Otsu, K.; Ishikawa, K. et al. (2001-07). “Identification of rab7 as a melanosome-associated protein involved in the intracellular transport of tyrosinase-related protein 1”. The Journal of Investigative Dermatology 117 (1): 81–90. doi:10.1046/j.0022-202x.2001.01402.x. ISSN 0022-202X. PMID 11442753.
- ^ “Mutations in the small GTP-ase late endosomal protein RAB7 cause Charcot-Marie-Tooth type 2B neuropathy”. American Journal of Human Genetics 72 (3): 722–727. (Mar 2003). doi:10.1086/367847. PMC 1180247. PMID 12545426.
- ^ Barbosa, M. D.; Johnson, S. A.; Achey, K.; Gutierrez, M. J.; Wakeland, E. K.; Zerial, M.; Kingsmore, S. F. (1995-12-10). “The Rab protein family: genetic mapping of six Rab genes in the mouse”. Genomics 30 (3): 439–444. doi:10.1006/geno.1995.1262. ISSN 0888-7543. PMID 8825628.
- ^ “Molecular cloning and expression analysis of the human Rab7 GTP-ase complementary deoxyribonucleic acid”. Biochemical and Biophysical Research Communications 229 (3): 887–890. (Dec 1996). doi:10.1006/bbrc.1996.1897. PMID 8954989.
- ^ a b c d “RAB7 controls melanoma progression by exploiting a lineage-specific wiring of the endolysosomal pathway”. Cancer Cell 26 (1): 61–76. (Jul 2014). doi:10.1016/j.ccr.2014.04.030. PMID 24981740.
- ^ “Cloning and mapping of human Rab7 and Rab9 cDNA sequences and identification of a Rab9 pseudogene”. Genomics 41 (1): 131–134. (Apr 1997). doi:10.1006/geno.1997.4644. PMID 9126495.
- ^ “Rab7 prevents growth factor-independent survival by inhibiting cell-autonomous nutrient transporter expression”. Developmental Cell 5 (4): 571–82. (Oct 2003). doi:10.1016/s1534-5807(03)00291-0. PMID 14536059.
- ^ “Rab-interacting lysosomal protein (RILP): the Rab7 effector required for transport to lysosomes”. The EMBO Journal 20 (4): 683–93. (Feb 2001). doi:10.1093/emboj/20.4.683. PMC 145419. PMID 11179213.
- ^ “Human Vam6p promotes lysosome clustering and fusion in vivo”. The Journal of Cell Biology 154 (1): 109–22. (Jul 2001). doi:10.1083/jcb.200102142. PMC 2196876. PMID 11448994.
- ^ “A unique region of RILP distinguishes it from its related proteins in its regulation of lysosomal morphology and interaction with Rab7 and Rab34”. Molecular Biology of the Cell 15 (2): 815–826. (Feb 2004). doi:10.1091/mbc.E03-06-0413. PMC 329395. PMID 14668488.
- ^ “Crystallization and preliminary X-ray diffraction analysis of monoprenylated Rab7 GTPase in complex with Rab escort protein 1”. Journal of Structural Biology 141 (1): 93–5. (Jan 2003). doi:10.1016/S1047-8477(02)00634-2. PMID 12576024.
- ^ “Moderate discrimination of REP-1 between Rab7 x GDP and Rab7 x GTP arises from a difference of an order of magnitude in dissociation rates”. FEBS Letters 425 (3): 460–4. (Apr 1998). doi:10.1016/S0014-5793(98)00290-7. PMID 9563513.
- ^ “Structural basis for recruitment of RILP by small GTPase Rab7”. The EMBO Journal 24 (8): 1491–1501. (Apr 2005). doi:10.1038/sj.emboj.7600643. PMC 1142575. PMID 15933719.
- ^ Bhargava, Hersh K.; Tabata, Keisuke; Byck, Jordan M.; Hamasaki, Maho; Farrell, Daniel P.; Anishchenko, Ivan; DiMaio, Frank; Im, Young Jun et al. (2020-07-21). “Structural basis for autophagy inhibition by the human Rubicon-Rab7 complex”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 117 (29): 17003–17010. Bibcode: 2020PNAS..11717003B. doi:10.1073/pnas.2008030117. ISSN 1091-6490. PMC 7382272. PMID 32632011.
- ^ Margiotta, Azzurra; Progida, Cinzia; Bakke, Oddmund; Bucci, Cecilia (2017-02). “Rab7a regulates cell migration through Rac1 and vimentin”. Biochimica Et Biophysica Acta. Molecular Cell Research 1864 (2): 367–381. doi:10.1016/j.bbamcr.2016.11.020. ISSN 0167-4889. PMID 27888097.
- ^ Saxena, Smita; Bucci, Cecilia; Weis, Joachim; Kruttgen, Alex (2005-11-23). “The small GTPase Rab7 controls the endosomal trafficking and neuritogenic signaling of the nerve growth factor receptor TrkA”. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience 25 (47): 10930–10940. doi:10.1523/JNEUROSCI.2029-05.2005. ISSN 1529-2401. PMC 6725884. PMID 16306406.
- ^ Tang, Bor L. (2016). “C9orf72's Interaction with Rab GTPases-Modulation of Membrane Traffic and Autophagy”. Frontiers in Cellular Neuroscience 10: 228. doi:10.3389/fncel.2016.00228. ISSN 1662-5102. PMC 5053994. PMID 27774051.
- ^ Dong, Jianbo; Chen, Wei; Welford, Angela; Wandinger-Ness, Angela (2004-05-14). “The proteasome alpha-subunit XAPC7 interacts specifically with Rab7 and late endosomes”. The Journal of Biological Chemistry 279 (20): 21334–21342. doi:10.1074/jbc.M401022200. ISSN 0021-9258. PMID 14998988.
- ^ Burger, Angelika; Amemiya, Yutaka; Kitching, Richard; Seth, Arun K. (2006-08). “Novel RING E3 ubiquitin ligases in breast cancer”. Neoplasia (New York, N.Y.) 8 (8): 689–695. doi:10.1593/neo.06469. ISSN 1476-5586. PMC 1601945. PMID 16925951.
- ^ Pankiv, Serhiy; Alemu, Endalkachew A.; Brech, Andreas; Bruun, Jack-Ansgar; Lamark, Trond; Overvatn, Aud; Bjørkøy, Geir; Johansen, Terje (2010-01-25). “FYCO1 is a Rab7 effector that binds to LC3 and PI3P to mediate microtubule plus end-directed vesicle transport”. The Journal of Cell Biology 188 (2): 253–269. doi:10.1083/jcb.200907015. ISSN 1540-8140. PMC 2812517. PMID 20100911.
- ^ Stein, Mary-Pat; Feng, Yan; Cooper, Karen L.; Welford, Angela M.; Wandinger-Ness, Angela (2003-11). “Human VPS34 and p150 are Rab7 interacting partners”. Traffic (Copenhagen, Denmark) 4 (11): 754–771. doi:10.1034/j.1600-0854.2003.00133.x. ISSN 1398-9219. PMID 14617358.
- ^ Johansson, Marie; Lehto, Markku; Tanhuanpää, Kimmo; Cover, Timothy L.; Olkkonen, Vesa M. (2005-12). “The oxysterol-binding protein homologue ORP1L interacts with Rab7 and alters functional properties of late endocytic compartments”. Molecular Biology of the Cell 16 (12): 5480–5492. doi:10.1091/mbc.e05-03-0189. ISSN 1059-1524. PMC 1289395. PMID 16176980.
- ^ “Neuronal ceroid lipofuscinosis protein CLN3 interacts with motor proteins and modifies location of late endosomal compartments”. Cellular and Molecular Life Sciences 69 (12): 2075–2089. (Jun 2012). doi:10.1007/s00018-011-0913-1. PMID 22261744.
- ^ “Regulation of retromer recruitment to endosomes by sequential action of Rab5 and Rab7”. The Journal of Cell Biology 183 (3): 513–26. (Nov 2008). doi:10.1083/jcb.200804048. PMC 2575791. PMID 18981234.
- ^ “Physical Medicine and Rehabilitation for Charcot-Marie-Tooth Disease”. Medscape. 2014年11月4日閲覧。
- ^ “Neurological dysfunction and axonal degeneration in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A”. Brain 123 (7): 1516–27. (Jul 2000). doi:10.1093/brain/123.7.1516. PMID 10869062.
- ^ “Human Rab7 mutation mimics features of Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2B in Drosophila”. Neurobiology of Disease 65: 211–9. (May 2014). doi:10.1016/j.nbd.2014.01.021. PMID 24521780.