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カンデサルタン(Candesartan)とは主に高血圧の治療に使用されるアンジオテンシンII受容体拮抗薬の一つ。プロドラッグであるカンデサルタンシレキセチルアストラゼネカ武田薬品工業からブロプレス (Blopress)、Atacand、Amias、Ratacandの商品名で市販されている。日本では武田薬品工業からブロプレス(単剤)、エカード配合錠(ヒドロクロロチアジドとの合剤)、ユニシア配合錠(アムロジピンとの合剤)が販売されている。創製は武田薬品工業で海外へは導出されている。開発コード、TCV-116。

カンデサルタン
Candesartan.svg
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Atacand
Drugs.com monograph
MedlinePlus a601033
胎児危険度分類
  • AU: D
法的規制
  • (Prescription only)
投与方法 oral
薬物動態データ
生物学的利用能 15% (candesartan cilexetil)
代謝 Candesartan cilexetil: intestinal wall英語版; candesartan: hepatic (CYP2C9英語版)
半減期 5.1–10.5 hours
排泄 Renal 33%, faecal 67%
識別
CAS番号
139481-59-7 チェック
ATCコード C09CA06 (WHO)
PubChem CID: 2541
IUPHAR/BPS 587
DrugBank DB00796 チェック
ChemSpider 2445 チェック
UNII S8Q36MD2XX チェック
KEGG D00626  ×
ChEBI CHEBI:3347 チェック
ChEMBL CHEMBL1016 チェック
化学的データ
化学式 C24H20N6O3
分子量 440.45 g/mol
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カンデサルタンシレキセチルの構造式

効能・効果編集

高血圧症、腎実質性高血圧症、慢性心不全(軽症〜中等症)(ACE阻害薬が不適の場合のみ)

ヒトの血圧に対しては、昇圧物質としてアンジオテンシンが最も影響を与える。アンジオテンシンIは、アンジオテンシン変換酵素により、アンジオテンシンIIへと変換され、アンジオテンシンIIが受容体に結合し、心臓血管副腎へと作用する。カンデサルタンは、アンジオテンシンII受容体に、競争的阻害剤として結合し、血圧を降下させる。2000年代初頭のCHARM臨床試験の結果、心不全の患者が服用する事で死亡率・入院率が低下することが示された[1]。心不全の治療ではACE阻害薬が第一選択薬であるが、カンデサルタンの併用はACE阻害薬単剤に比べて心血管疾患による入院率と死亡率を下げるほか、ACE阻害薬に不忍容な患者に対してはアンジオテンシンII受容体拮抗薬が代替薬として処方される。

高血圧前症編集

観察期間4年間の無作為化比較臨床試験でカンデサルタンと偽薬とを比較した結果、カンデサルタンは高血圧前症英語版の患者の高血圧症発症を防止または遅延させた[2]。観察期間前半の2年間はカンデサルタンと偽薬がランダムに割り付けられ、カンデサルタン群では高血圧発症がほぼ23に減少した。後半の2年間は全ての患者に偽薬が投与された。臨床試験の終わりまでに、カンデサルタンは有意に高血圧リスクを低下させ、低下率は15%を上回った。重篤な副作用の発生率は、カンデサルタン群よりも偽薬群の方が高かった。

利尿薬との併用編集

チアジド系利尿薬の一つであるヒドロクロロチアジドと併用すると相乗的な降圧効果が得られる。カンデサルタン単剤8mgで充分な効果が得られない場合は、12mgに増量するよりはヒドロクロロチアジドを追加する方が良い[3]

禁忌編集

アリスキレン服用中の患者などには禁忌である。ただし、他の降圧治療を行ってもなお、血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く[4]

副作用編集

添付文書に重大な副作用として記載されている項目は、血管浮腫、ショック、失神、意識消失、急性腎不全、高カリウム血症、肝機能障害、黄疸、無顆粒球症、横紋筋融解症、間質性肺炎、低血糖である。

また5%以上の患者に立ち眩み、低血圧、ふらつき、γ-GTP上昇、貧血、BUN上昇、クレアチニン上昇、血中カリウム上昇、血中尿酸上昇、血中CK(CPK)上昇が現れる[4]

薬物動態編集

カンデサルタンは製剤としてはシクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル炭酸エステル(シレキセチル)とのエステルである。カンデサルタンシレキセチルは腸壁のエステラーゼで完全に加水分解されてカンデサルタンとなり吸収される。

プロドラッグとする事でカンデサルタンの生物学的利用能は向上するものの、錠剤の利用能は約15%、アルコール溶液での利用能は42%であり、高いとはいえない。カンデサルタンのIC50は15µg/kgである。

開発の経緯編集

開発コードTCV-116と呼ばれていたカンデサルタンは日本で研究開発された。標準的なラットを用いた動物実験の結果、カンデサルタンが有効性を示した事は1992年〜1993年に公表された[5]。ヒトを対象とした予備的臨床試験の結果が発表されたのは1993年の夏であった[6]

データ捏造編集

ブロプレスで指摘されているのは以下の点である。

  1. 京都大学EBM共同研究センターを中心に行われた医師主導臨床研究CASE-J(2000〜2004年、心血管系障害発症抑制効果をアムロジピンと比較)に武田社員がWebデータシステム構築などを担当。同社員は研究終了後の2007年2月に同センターに移籍。武田は同センターに9年間で25億円を資金供与。
  2. 2剤の心血管系障害累積発症率を比較したグラフが2つあることが判明。2006年の学会発表時のものと、2008年に米国専門誌に掲載された研究論文のもの。両者の違いは時間軸の長さで、学会版は48カ月、論文版は42カ月で、学会版は42カ月以後、それまで発症率でアムロジピン服用群よりも高かったブロプレス服用群が逆転して低下しているように見える。
  3. 論文が発表された2006年、武田はブロプレスが長期服用によって心疾患系障害発症で有利となるように見えるグラフを販促資材(製品パンフレット)に使い、ブロプレスを販売した。
ノバルティスに続き、武田薬品でも不正が発覚、第三者機関による調査の結果が焦点に

東洋経済 2014年03月04日などで報道された[7]

武田薬品に業務改善命令へ 降圧剤を誇大広告(朝日新聞 2015年5月22日)

武田薬品工業が高血圧治療薬「ブロプレス」の臨床研究データを不適切に広告に使った問題[8]などを受け、厚生労働省は、医薬品医療機器法(旧薬事法)で禁じる「誇大広告」に当たるとして、同社に業務改善命令を出す方針を固めた。会社側の弁明を聞いたうえで、最終的に決める。

研究は「CASE-J」と呼ばれ、2001〜05年に京都大などの医師が主導して実施し、武田薬品が37億5千万円の資金を提供した。高血圧患者約4700人が参加する国内初の大規模臨床研究で、脳卒中などの病気の発生率を他社の薬と比較し、効果を調べた。結果は統計的に明確な差はなかったにもかかわらず、武田薬品が医師向けにつくった広告には、長期間使うことでブロプレスの方が効果があるような形のグラフが掲載された。ブロプレスの方が有効だと印象づける文言も使われていた。別の広告では、適応が認められていない糖尿病にも効くかのような印象を与える表現があった。

厚労省は、同社の社員から事情を聴き、資料を集めた結果、広告は事実より効果を大きく見せていると判断したという。

出典編集

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  1. ^ Pfeffer M, Swedberg K, Granger C, Held P, McMurray J, Michelson E, Olofsson B, Ostergren J, Yusuf S, Pocock S (2003). “Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme”. Lancet 362 (9386): 759–66. doi:10.1016/S0140-6736(03)14282-1. PMID 13678868. 
  2. ^ Julius S, Nesbitt SD, Egan BM (July 2006). “Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin-receptor blocker”. New England Journal of Medicine 354 (16): 1685–97. doi:10.1056/NEJMoa060838. PMID 16537662. 
  3. ^ Hosaka M, Metoki H, Satoh M, Ohkubo T, Asayama K, Kikuya M et al. (2015). “Randomized trial comparing the velocities of the antihypertensive effects on home blood pressure of candesartan and candesartan with hydrochlorothiazide.”. Hypertens Res 38 (10): 701-7. doi:10.1038/hr.2015.64. PMID 26041602. http://www.nature.com/hr/journal/v38/n10/abs/hr201564a.html. 
  4. ^ a b ブロプレス錠2/ブロプレス錠4/ブロプレス錠8/ブロプレス錠12 添付文書” (2016年10月). 2016年11月4日閲覧。
  5. ^ Mizuno, K. (1992). “Hypotensive activity of TCV-116, a newly developed angiotensin II receptor antagonist, in spontaneously hypertensive rats.”. Life Sci. 51 (20): PL183-187. doi:10.1016/0024-3205(92)90627-2. PMID 1435062. 
  6. ^ Ogihara, T. (Jul–Aug 1993). “Pilot study of a new angiotensin II receptor antagonist, TCV-116: effects of a single oral dose on blood pressure in patients with essential hypertension.”. Clin Ther. 15 (4): 684–91. PMID 8221818. 
  7. ^ http://toyokeizai.net/articles/-/32103 ノバルティスに続き、武田薬品でも不正が発覚、第三者機関による調査の結果が焦点に
  8. ^ http://digital.asahi.com/articles/ASH5P6Q8PH5PULBJ01F.html?_requesturl=articles%2FASH5P6Q8PH5PULBJ01F.html&iref=comkiji_txt_end_s_kjid_ASH5P6Q8PH5PULBJ01F 武田薬品に業務改善命令へ 降圧剤を誇大広告