リアノジン受容体

リアノジン受容体は、筋細胞神経細胞といった興奮性の動物組織中で、細胞間カルシウムチャネルの働きを担っている。3つの主要アイソフォームが知られており、それぞれ異なる組織中で、細胞内小器官からのカルシウム放出を伴うそれぞれ異なるシグナル伝達経路に関与している。RyR2受容体アイソフォームは動物細胞中のカルシウム誘発性カルシウム放出(CICR)において、主な調節機構として機能する。

RyR domain
識別子
略号 RyR
Pfam PF02026
InterPro IPR003032
TCDB 1.A.3
利用可能な蛋白質構造:
Pfam structures
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum structure summary
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語源編集

 
Ryanodine

この受容体は、高い親和性を示す植物アルカロイドであるリアノジンにちなんで名付けられた[1]

アイソフォーム編集

リアノジン受容体には以下のアイソフォームが存在する。

  • RyR1英語版は、基本的に骨格筋に発現する。
  • RyR2英語版は、基本的に心筋に発現する。
  • RyR3英語版は、より広範囲に発現するが、特に多いのはである[2]
  • 哺乳動物を除く脊椎動物は一般に、RyRαとRyRβと呼ばれる2種類のRyRアイソフォームを発現する。
  • モデル動物であるキイロショウジョウバエ(Drosophila melanogaster )や線虫(Caenorhabditis elegans )等の多くの無脊椎動物は単一のRyRアイソフォームを持つ。非後生動物種からはRyRに対する配列相同性を有するカルシウム放出チャネルが見出されたが、それは哺乳類のものよりも短く、IP3受容体に近い配列であった。
ryanodine receptor 1 (skeletal)英語版
識別子
略号 RYR1英語版
他の略号 MHS, MHS1, CCO
Entrez英語版 6261
HUGO 10483
OMIM 180901
RefSeq NM_000540
UniProt P21817
他のデータ
遺伝子座 Chr. 19 q13.1
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ryanodine receptor 2 (cardiac)英語版
識別子
略号 RYR2英語版
Entrez英語版 6262
HUGO 10484
OMIM 180902
RefSeq NM_001035
UniProt Q92736
他のデータ
遺伝子座 Chr. 1 q42.1-q43
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ryanodine receptor 3英語版
識別子
略号 RYR3英語版
Entrez英語版 6263
HUGO 10485
OMIM 180903
RefSeq NM_001036
UniProt Q15413
他のデータ
遺伝子座 Chr. 15 q14-q15
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生理学編集

 
RyR1機能の概略図

リアノジン受容体(RyR)は、筋収縮にとって不可欠なステップである、筋小胞体小胞体からのカルシウムイオンの放出を調節する。心筋では、筋小胞体からのカルシウム誘発性カルシウム放出が主な機構であるが、骨格筋ではジヒドロピリジン受容体(電位差駆動型L-型カルシウムチャネル英語版)と物理的に結合することで活性化を引き起こすと考えられている[3]

多くのリアノジン受容体が集合してクラスターを形成し、そのクラスターからカルシウムが放出されると、細胞質基質カルシウムが限定された空間に限定された時間だけ上昇し、カルシウムスパーク英語版として観測される[4]。リアノジン受容体はミトコンドリアの極近くにあり、RyRからのカルシウム放出は心細胞や膵細胞でのATP産生を制御している様に見られる[5][6][7]

リアノジン受容体は、イノシトールトリスリン酸 (IP3) 受容体に類似しており、その細胞質基質 側のCa2+に刺激されて、Ca2+を細胞質基質中に輸送する。そのためポジティブフィードバック機構として働き、受容体付近の細胞質基質中にある少量のCa2+が、より多くのCa2+放出を引き起こす(カルシウム誘発性カルシウム放出、CICR)[2]

リアノジン受容体は、神経細胞および筋線維で特に重要である。心筋細胞および膵島細胞では、カルシウムイオンと並ぶもう一つのセカンドメッセンジャーであるサイクリックADPリボースcyclic ADP-ribose)が受容体を活性化する。

細胞質基質中のCa2+の局所的で短時間の活動は、波のように空間を伝わるのでカルシウム波 とも呼ばれ、以下の要素により波が形作られる。

関連蛋白質編集

リアノジン受容体は多数の蛋白質や低分子化合物をリガンドとする受容体の基盤となっている。心筋に多いアイソフォームであるRyR2は、管腔のカルセケストリン英語版ジャンクチン英語版トリアヂン英語版と四元複合体を形成する[9]。カルセケストリンは複数のCa2+結合部位を持つが、Ca2+との親和性が低いので容易にイオンを放出する。

薬理編集

同種の他の分子もリアノジン受容体と相互作用し制御に関与している。例として、二量化Homer英語版蛋白質による物理的架橋により、細胞内カルシウム貯蔵庫上のイノシトールトリスリン酸受容体(IP3R)やリアノジン受容体と、細胞表面の代謝型グルタミン酸受容体1英語版α1Dアドレナリン受容体英語版とが結合される[13]

殺虫剤フルベンジアミド英語版昆虫のリアノジン受容体を選択的に活性化することが知られている[14]

リアノジン編集

植物アルカロイドであるリアノジンは、この受容体の命名の元となったものであり、非常に貴重な研究ツールとなった。リアノジンは過渡的なカルシウム放出を阻止できるが、低用量では持続的累積性のカルシウム放出を阻止しない。リアノジンとリアノジン受容体(RyR)との結合は使用依存性 であり、それはチャネルが活性化された状態で固定されることを意味する。低濃度(<10µM、nMレベルでも作用する)では、リアノジンはRyRを長時間半透過性(半開き)状態にロックしてその内貯蔵していたカルシウムを使い果たす。 しかし高濃度(〜100µM)では、不可逆的にチャネル開口を阻止する。

カフェイン編集

RyRはmMレベルのカフェインで活性化される。高濃度(5mM以上)カフェインの存在下では、Ca2+への感受性がµMレベルからpMレベルへと亢進し、基底(低濃度)状態のCa2+濃度でも反応する様になる。 一方低濃度(とは言えmMレベル)では、受容体は量子的に開口するが、カフェインを繰り返し投与する事や細胞質基質または管腔のカルシウム濃度に依存的に振る舞いが変わるので動作は複雑である。

病態での役割編集

RyR1の突然変異悪性高熱症セントラルコア病に関係している。RyR2の変異はストレス誘発性多形性心室性頻拍不整脈の一種)とARVD英語版に関係がある[2]プレセニリン1英語版過剰発現変異型ヒトPC12細胞系英語版や変異プレセニリン1通常量発現ノックイン型マウスの脳組織中でRyR3の発現量が大きく増加している事も知られており[要出典]アルツハイマー型認知症等の神経変性疾患の病理にも関連している可能性がある[要出典]

血中抗リアノジン受容体抗体の存在は重症筋無力症と関連する可能性がある[要出典]

構造編集

低温電子顕微鏡下で観察されたRyR1の構造は、孔の主要制御ドメインへと繋がる拡張α-ソレノイド骨格上に築かれた大規模な細胞質基質構造を明らかにした。RyR1孔構造は6回膜貫通型イオンチャネルスーパーファミリーに属している。第2・第3貫通螺旋構造の間には特異なアミノ酸配列が挿入されて、α-ソレノイド骨格上の1対のEFハンドと密接に相互作用しており、チャネルのCa2+透過機構の鍵となっていると思われる[15]

関連項目編集

出典・脚注編集

  1. ^ 今井正・宮本英七 監修『標準薬理学 第7版』、医学書院、2015年3月25日 第7版 第1刷、P144
  2. ^ a b c “The sarcoplasmic reticulum Ca2+ channel/ryanodine receptor: modulation by endogenous effectors, drugs and disease states”. Pharmacol. Rev. 49 (1): 1-51. (March 1997). PMID 9085308. 
  3. ^ Fabiato A (1983). “Calcium-induced calcium release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum”. Am J Physiol 245 (1): C1-C14. PMID 6346892. 
  4. ^ Cheng H, Lederer WJ, Cannell MB (1993). “Calcium sparks: elementary events underlying excitation-contraction coupling in heart muscle”. Science 262 (5134): 740-744. doi:10.1126/science.8235594. PMID 8235594. 
  5. ^ “Cardiomyocyte ATP production, metabolic flexibility, and survival require calcium flux through cardiac ryanodine receptors in vivo”. J. Biol. Chem. 288 (26): 18975-86. (May 2013). doi:10.1074/jbc.M112.427062. PMID 23678000. 
  6. ^ “Glucagon-like peptide-1 mobilizes intracellular Ca2+ and stimulates mitochondrial ATP synthesis in pancreatic MIN6 beta-cells”. Biochem. J. 369 (Pt 2): 287-99. (January 2003). doi:10.1042/BJ20021288. PMC 1223096. PMID 12410638. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1223096/. 
  7. ^ “Glucose and endoplasmic reticulum calcium channels regulate HIF-1beta via presenilin in pancreatic beta-cells”. J. Biol. Chem. 283 (15): 9909-16. (April 2008). doi:10.1074/jbc.M710601200. PMID 18174159. 
  8. ^ 廣瀬謙造 (2006). “細胞内カルシウムシグナリングの可視化”. 日本薬理学雑誌(Folia Pharmacol. Jpn.) 127: 362-367. doi:10.1254/fpj.127.362. https://doi.org/10.1254/fpj.127.362. 
  9. ^ Kranias, Evangelia. “Dr. Evangelia Kranias Lab: Calsequestrin”. 2014年5月22日閲覧。
  10. ^ “Distinct modes of inhibition by ruthenium red and ryanodine of calcium-induced calcium release in avian atrium”. J Pharmacol Exp Ther 268 (3): 1476-84. (1994). PMID 7511166. 
  11. ^ “Potential for pharmacology of ryanodine receptor/calcium release channels”. Ann N Y Acad Sci 853: 130-48. (1998). doi:10.1111/j.1749-6632.1998.tb08262.x. PMID 10603942. 
  12. ^ “FKBP12.6 and cADPR regulation of Ca2+ release in smooth muscle cells”. Am J Physiol Cell Physiol 286 (3): C538-46. (2004). doi:10.1152/ajpcell.00106.2003. PMID 14592808. 
  13. ^ “Homer binds a novel proline-rich motif and links group 1 metabotropic glutamate receptors with IP3 receptors”. Neuron 21 (4): 717-26. (1998). doi:10.1016/S0896-6273(00)80589-9. PMID 9808459. 
  14. ^ 正木隆男「リアノジン受容体をターゲットとする新たな殺虫剤フルベンジアミドの生理活性」『日本農薬学会誌』第31巻第4号、日本農薬学会、2006年11月、 484-488頁、 doi:10.1584/jpestics.31.484ISSN 1348589XNAID 110004851011
  15. ^ “Structure of a mammalian ryanodine receptor.”. Nature Online first. (1 December 2014). doi:10.1038/nature13950. PMID 25470061. 

外部リンク編集