トレオース核酸(Threose nucleic acid、TNA)は、天然のRNAに存在する5炭素のリボースが4炭素のトレオースに置き換えられた人工の核酸ポリマーである[1]。TNAはアルバート・エッシェンモーザーによって、RNAの化学的起源を探索する研究の一部として作成された[2]。TNAは相補的なDNAやRNAの配列と効率的に塩基対を形成することができるため、人工の遺伝的ポリマー(XNA)として重要なものとなった[1]。DNAやRNAとは異なり、TNAはヌクレアーゼによる分解に対して完全な耐性を持つため、治療や診断用途で有望な核酸アナログとなっている[3]

TNAのオリゴヌクレオチドはホスホロアミダイト法による自動固相合成によって初めて合成された。TNAモノマー(ホスホロアミダイトとヌクレオシド三リン酸)の化学合成法は、TNA研究の発展を目的とした合成生物学プロジェクトの支援のために高度に最適化されている[4]。より近年では、ポリメラーゼの改変によって、DNAからTNAへ、またTNAからDNAへ遺伝情報を複製することができるTNAポリメラーゼが同定されている[5][6]。TNAの複製はRNAの複製を模倣した過程で行われる。これらのシステムでは、TNAはDNAへ逆転写され、DNAがポリメラーゼ連鎖反応によって増幅され、その後DNAからTNAへの転写が行われる。

TNAポリメラーゼの開発によって、低分子やタンパク質を標的とした生物学的に安定なTNAアプタマーin vitro選別が可能となった[7][8][9]。こうした実験は、遺伝と進化という性質が天然の遺伝的ポリマーであるDNAとRNAに限定されたものではないことを実証している[10]。ダーウィン的進化が可能な他の核酸システムと比較して、TNAの生物学的安定性の高さは次世代の治療用アプタマー開発の有力な候補であることを示唆している。

実験室的進化によって作出されたTNAポリメラーゼによるTNAの合成機構はX線結晶構造解析による研究が行われており、ヌクレオチド付加の5つの主要な段階がとらえられている[11]。これらの構造は入ってきたTNAヌクレオチド三リン酸の認識が不完全であることを示しており、活性が改善されたTNAポリメラーゼの作出にはさらなる指向進化実験の必要性があることを支持している。TNA逆転写酵素の構造もX線結晶構造解析によって解かれており、鋳型認識のための構造的可塑性の重要性が明らかにされている[12]

DNA以前の遺伝システム編集

ジョン・シャプー(John Chaput)は、リボース糖の前生物的な合成とRNAの非酵素的な複製に関する問題は、初期の遺伝システムが原始地球環境では形成されやすかったことを示す状況証拠となるのではないかと考えている。TNAは初期の遺伝システムであり、RNAの先駆けであった可能性がある[13]。TNAはRNAよりも単純であり、単一の出発物質から合成することができる。また、TNAはRNAと相補鎖を形成することにより、RNAとの遺伝情報のやり取りが可能である。TNAは三次構造へと折りたたまれ、明確なリガンド結合能を持つことが示されている[7]

商業的応用編集

TNAの研究は未だ黎明期であるが、既に実用化がなされている。TNAはダーウィン的進化が可能であり、またヌクレアーゼ耐性を持つことから、高度な生物学的安定性を必要とする診断・治療用途での開発の有望な候補となっている。これには、特定の低分子やタンパク質の標的に結合するTNAアプタマーの進化や、化学反応を触媒するTNA酵素(threozyme)の開発が含まれる。NAは遺伝子サイレンシング技術を伴うRNA治療薬の有望な候補でもあり、アンチセンス技術のモデルシステムでの評価が行われている[14]

出典編集

  1. ^ a b Schöning, K.; Scholz, P.; Guntha, S.; Wu, X.; Krishnamurthy, R.; Eschenmoser, A. (2000-11-17). “Chemical etiology of nucleic acid structure: the alpha-threofuranosyl-(3'-->2') oligonucleotide system”. Science (New York, N.Y.) 290 (5495): 1347–1351. doi:10.1126/science.290.5495.1347. ISSN 0036-8075. PMID 11082060. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11082060. 
  2. ^ Eschenmoser, A. (1999-06-25). “Chemical etiology of nucleic acid structure”. Science (New York, N.Y.) 284 (5423): 2118–2124. doi:10.1126/science.284.5423.2118. ISSN 0036-8075. PMID 10381870. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10381870. 
  3. ^ Culbertson, Michelle C.; Temburnikar, Kartik W.; Sau, Sujay P.; Liao, Jen-Yu; Bala, Saikat; Chaput, John C. (2016-05-15). “Evaluating TNA stability under simulated physiological conditions”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 26 (10): 2418–2421. doi:10.1016/j.bmcl.2016.03.118. ISSN 1464-3405. PMID 27080186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27080186. 
  4. ^ Sau, Sujay P.; Fahmi, Nour Eddine; Liao, Jen-Yu; Bala, Saikat; Chaput, John C. (2016-03-18). “A Scalable Synthesis of α-L-Threose Nucleic Acid Monomers”. The Journal of Organic Chemistry 81 (6): 2302–2307. doi:10.1021/acs.joc.5b02768. ISSN 1520-6904. PMID 26895480. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26895480. 
  5. ^ Larsen, Andrew C.; Dunn, Matthew R.; Hatch, Andrew; Sau, Sujay P.; Youngbull, Cody; Chaput, John C. (2016-04-05). “A general strategy for expanding polymerase function by droplet microfluidics”. Nature Communications 7: 11235. doi:10.1038/ncomms11235. ISSN 2041-1723. PMC 4822039. PMID 27044725. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27044725. 
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  7. ^ a b Yu, Hanyang; Zhang, Su; Chaput, John C. (2012-01-10). “Darwinian evolution of an alternative genetic system provides support for TNA as an RNA progenitor”. Nature Chemistry 4 (3): 183–187. doi:10.1038/nchem.1241. ISSN 1755-4349. PMID 22354431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22354431. 
  8. ^ Mei, Hui; Liao, Jen-Yu; Jimenez, Randi M.; Wang, Yajun; Bala, Saikat; McCloskey, Cailen; Switzer, Christopher; Chaput, John C. (2018-05-02). “Synthesis and Evolution of a Threose Nucleic Acid Aptamer Bearing 7-Deaza-7-Substituted Guanosine Residues”. Journal of the American Chemical Society 140 (17): 5706–5713. doi:10.1021/jacs.7b13031. ISSN 1520-5126. PMID 29667819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29667819. 
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  10. ^ Pinheiro, Vitor B.; Taylor, Alexander I.; Cozens, Christopher; Abramov, Mikhail; Renders, Marleen; Zhang, Su; Chaput, John C.; Wengel, Jesper et al. (2012-04-20). “Synthetic genetic polymers capable of heredity and evolution”. Science (New York, N.Y.) 336 (6079): 341–344. doi:10.1126/science.1217622. ISSN 1095-9203. PMC 3362463. PMID 22517858. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22517858. 
  11. ^ Chim, Nicholas; Shi, Changhua; Sau, Sujay P.; Nikoomanzar, Ali; Chaput, John C. (2017-11-27). “Structural basis for TNA synthesis by an engineered TNA polymerase”. Nature Communications 8 (1): 1810. doi:10.1038/s41467-017-02014-0. ISSN 2041-1723. PMC 5703726. PMID 29180809. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29180809. 
  12. ^ Jackson, Lynnette N.; Chim, Nicholas; Shi, Changhua; Chaput, John C. (2019-07-26). “Crystal structures of a natural DNA polymerase that functions as an XNA reverse transcriptase”. Nucleic Acids Research 47 (13): 6973–6983. doi:10.1093/nar/gkz513. ISSN 1362-4962. PMC 6649750. PMID 31170294. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31170294. 
  13. ^ Orgel, L. (2000-11-17). “Origin of life. A simpler nucleic acid”. Science (New York, N.Y.) 290 (5495): 1306–1307. doi:10.1126/science.290.5495.1306. ISSN 0036-8075. PMID 11185405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11185405. 
  14. ^ Liu, Ling Sum; Leung, Hoi Man; Tam, Dick Yan; Lo, Tsz Wan; Wong, Sze Wing; Lo, Pik Kwan (2018-03-21). “α-l-Threose Nucleic Acids as Biocompatible Antisense Oligonucleotides for Suppressing Gene Expression in Living Cells”. ACS applied materials & interfaces 10 (11): 9736–9743. doi:10.1021/acsami.8b01180. ISSN 1944-8252. PMID 29473733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29473733. 

関連文献編集

関連項目編集

外部リンク編集