サイクリン依存性キナーゼ阻害2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) は、CDKN2Aとも言い、ヒトのCDKN2A(p16)遺伝子によりコード化されているがん抑制タンパク質である[5][6][7]。p16は細胞周期の調整に重要な役割を果たしており、p16の変異は様々な、特にメラノーマの発生のリスクを高めている。なお、CDK(cyclin-dependent kinase)とはサイクリン依存性キナーゼの略である。

CDKN2A
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2A5E, 1A5E, 1BI7, 1DC2,%%s1A5E, 1BI7, 1DC2, 2A5E

識別子
記号CDKN2A, CDK4I, CDKN2, CMM2, INK4, INK4A, MLM, MTS-1, MTS1, P14, P14ARF, P16, P16-INK4A, P16INK4, P16INK4A, P19, P19ARF, TP16, cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, cyclin dependent kinase inhibitor 2A, Genes, p16, ARF.
外部IDOMIM: 600160 MGI: 104737 HomoloGene: 55430 GeneCards: CDKN2A
遺伝子の位置 (ヒト)
9番染色体 (ヒト)
染色体9番染色体 (ヒト)[1]
9番染色体 (ヒト)
CDKN2A遺伝子の位置
CDKN2A遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点21,967,752 bp[1]
終点21,995,301 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
4番染色体 (マウス)
染色体4番染色体 (マウス)[2]
4番染色体 (マウス)
CDKN2A遺伝子の位置
CDKN2A遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点89,224,536 bp[2]
終点89,229,276 bp[2]
RNA発現パターン




さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 NF-kappaB binding
血漿タンパク結合
cyclin-dependent protein serine/threonine kinase inhibitor activity
プロテインキナーゼ結合
RNA結合
DNA結合
p53結合
転写因子結合
MDM2/MDM4 family protein binding
ubiquitin-protein transferase inhibitor activity
SUMO transferase activity
disordered domain specific binding
ubiquitin ligase inhibitor activity
細胞の構成要素 細胞質
細胞質基質
senescence-associated heterochromatin focus
細胞核
核内構造体
核質
核小体
ミトコンドリア
高分子複合体
生物学的プロセス positive regulation of smooth muscle cell apoptotic process
negative regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity
replicative senescence
G1期
negative regulation of cell-matrix adhesion
細胞老化
negative regulation of cell growth
positive regulation of cellular senescence
positive regulation of macrophage apoptotic process
細胞周期
Ras protein signal transduction
negative regulation of phosphorylation
negative regulation of transcription, DNA-templated
negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity
negative regulation of cell population proliferation
G1/S transition of mitotic cell cycle
negative regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle
アポトーシス
regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle
regulation of transcription, DNA-templated
タンパク質安定性の制御
negative regulation of immature T cell proliferation in thymus
regulation of protein export from nucleus
negative regulation of protein kinase activity
negative regulation of proteolysis involved in cellular protein catabolic process
protein K63-linked ubiquitination
positive regulation of signal transduction by p53 class mediator
somatic stem cell division
タンパク質の安定化
protein polyubiquitination
positive regulation of protein sumoylation
transcription, DNA-templated
positive regulation of transcription, DNA-templated
マイトファジー
apoptotic mitochondrial changes
regulation of protein targeting to mitochondrion
protein destabilization
negative regulation of ubiquitin-protein transferase activity
positive regulation of apoptotic process
rRNA processing
negative regulation of ubiquitin-dependent protein catabolic process
mitochondrial depolarization
positive regulation of DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator
negative regulation of B cell proliferation
activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process
regulation of apoptotic DNA fragmentation
positive regulation of transcription by RNA polymerase II
positive regulation of protein localization to nucleus
protein sumoylation
positive regulation of gene expression
negative regulation of ubiquitin protein ligase activity
amyloid fibril formation
negative regulation of protein neddylation
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)
NM_000077
NM_001195132
NM_058195
NM_058196
NM_058197

NM_001363763

NM_007670

RefSeq
(タンパク質)
NP_000068
NP_001182061
NP_478102
NP_478104
NP_001350692

NP_478102.2

NP_031696

場所
(UCSC)
Chr 9: 21.97 – 22 MbChr 9: 89.22 – 89.23 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

機能

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p16遺伝子は、最初のエクソンが異なるいくつかの転写変異体を生成する。明確なタンパク質をコード化している少なくとも3つの可変な結合変異体が報告されており、そのうち2つはCDK4キナーゼ阻害機能として知られている構造的に関連した異性体をコード化している。遺伝子の残りの20000塩基対分の上流に位置する最初のエクソンを含んだ残りの転写変異体は、腫瘍抑制タンパク質p14ARF(ARF)を含んでいる。このARFは癌抑制タンパク質であるp53の働きを弱める作用を有するMDM2に干渉し隔離するため、ARFはP53を安定化する役割を持っている[8]

構造的及び機能的な相違に関わらず、細胞周期G1期のCDK4及びp53の調整機能を通じてp16遺伝子によりコード化されたCKD阻害異性体及びAFR生成物が細胞周期のG1期で通常の機能の役割を行っている。p16遺伝子は、様々な癌においてしばしば変異しているか欠落しており、重要ながん抑制遺伝子として知られている[5]

組織が老化したときのp16遺伝子の発現の増加は幹細胞の増殖を減退させる[9]。細胞老化と関連して癌のリスクは増加しているが、幹細胞の分裂と増殖のこれらの減退は、癌からの脅威から守っている。

臨床的意義

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CDKN2A(p16)遺伝子の変異は、幅広い癌の発生のリスクに関連しており、遺伝子の変異は癌の培養細胞で多く認められている[10][11]。例えば次のような例がある。

  • 膵臓腺癌は、CDKN2A(p16)遺伝子の変異としばしば関係している[12][13][14]
  • p16の欠落は、食道癌胃癌の培養細胞からしばしば見つかっている[15]
  • p16INK4aの濃度は、組織老化に伴って飛躍的に上昇する。それゆえp16INK4aは、分子レベルでどの程度早く組織が老化しているかを測定する血液検査に応用できる可能性がある[15]
  • p16蛋白に対する免疫染色はHPV検査に対する病理組織上での代理マーカーである。HPVに感染して宿主細胞の細胞増殖機構に異常をきたした不死化細胞はp16過剰発現を示す。[16]

脚注

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  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000147889 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000073802 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ a b Entrez Gene: CDKN2A cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (melanoma, p16, inhibits CDK4)”. 2011年1月31日閲覧。
  6. ^ Nobori T, Miura K, Wu DJ, Lois A, Takabayashi K, Carson DA (April 1994). “Deletions of the cyclin-dependent kinase-4 inhibitor gene in multiple human cancers”. Nature 368 (6473): 753–6. doi:10.1038/368753a0. PMID 8152487. 
  7. ^ Stone S, Jiang P, Dayananth P, Tavtigian SV, Katcher H, Parry D, Peters G, Kamb A (July 1995). “Complex structure and regulation of the P16 (MTS1) locus”. Cancer Res. 55 (14): 2988–94. PMID 7606716. http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/55/14/2988. 
  8. ^ "Molecular biology of cancer", Oxford University Press, 2005, ISBN 978-0-19-926472-8, Section 5.3
  9. ^ Krishnamurthy J, Ramsey MR, Ligon KL, Torrice C, Koh A, Bonner-Weir S, Sharpless NE (September 2006). “p16INK4a induces an age-dependent decline in islet regenerative potential”. Nature 443 (7110): 453–7. doi:10.1038/nature05092. PMID 16957737. 
  10. ^ Liggett WH, Sidransky D (March 1998). “Role of the p16 tumor suppressor gene in cancer”. J. Clin. Oncol. 16 (3): 1197–206. PMID 9508208. http://www.jco.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=9508208. 
  11. ^ Rocco JW, Sidransky D (March 2001). “p16(MTS-1/CDKN2/INK4a) in cancer progression”. Exp. Cell Res. 264 (1): 42–55. doi:10.1006/excr.2000.5149. PMID 11237522. 
  12. ^ Caldas C, Hahn SA, da Costa LT, Redston MS, Schutte M, Seymour AB, Weinstein CL, Hruban RH et al. (September 1994). “Frequent somatic mutations and homozygous deletions of the p16 (MTS1) gene in pancreatic adenocarcinoma”. Nat. Genet. 8 (1): 27–32. doi:10.1038/ng0994-27. PMID 7726912. 
  13. ^ Bartsch D, Shevlin DW, Tung WS, Kisker O, Wells SA, Goodfellow PJ (November 1995). “Frequent mutations of CDKN2 in primary pancreatic adenocarcinomas”. Genes Chromosomes Cancer 14 (3): 189–95. doi:10.1002/gcc.2870140306. PMID 8589035. 
  14. ^ Liu L, Lassam NJ, Slingerland JM, Bailey D, Cole D, Jenkins R, Hogg D (July 1995). “Germline p16INK4A mutation and protein dysfunction in a family with inherited melanoma”. Oncogene 11 (2): 405–12. PMID 7624155. 
  15. ^ a b Igaki H, Sasaki H, Kishi T, Sakamoto H, Tachimori Y, Kato H, Watanabe H, Sugimura T et al. (September 1994). “Highly frequent homozygous deletion of the p16 gene in esophageal cancer cell lines”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 203 (2): 1090–5. doi:10.1006/bbrc.1994.2294. PMID 8093026. 
  16. ^ 佐野孝昭、吉田朋美、福田利夫 HPV 病理と臨床 2011 Vol.29 臨時増刊号 p294