WT1(Wilms tumor 1)もしくはWT33は、ヒトでは11番染色体英語版短腕(11p)に位置するWT1遺伝子にコードされるタンパク質である[5][6][7][8]

WT1
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

1XF7, 2JP9, 2JPA, 2PRT, 3HPJ, 3MYJ, 4R2E, 4R2P, 4R2Q, 4R2R, 4R2S, 4WUU

識別子
記号WT1, AEWS-GUD, NPHS4, WAGR, WIT-2, WT33, Wilms tumor 1, WT1 transcription factor, WT-1
外部IDOMIM: 607102 MGI: 98968 HomoloGene: 11536 GeneCards: WT1
遺伝子の位置 (ヒト)
11番染色体 (ヒト)
染色体11番染色体 (ヒト)[1]
11番染色体 (ヒト)
WT1遺伝子の位置
WT1遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点32,387,775 bp[1]
終点32,435,564 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
2番染色体 (マウス)
染色体2番染色体 (マウス)[2]
2番染色体 (マウス)
WT1遺伝子の位置
WT1遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点104,956,874 bp[2]
終点105,003,961 bp[2]
RNA発現パターン


さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 sequence-specific DNA binding
DNA結合
DNA-binding transcription factor activity
zinc ion binding
DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific
C2H2 zinc finger domain binding
金属イオン結合
血漿タンパク結合
RNA結合
核酸結合
double-stranded methylated DNA binding
hemi-methylated DNA-binding
DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific
細胞の構成要素 細胞質
nuclear speck
核質
核小体
細胞核
細胞質基質
生物学的プロセス germ cell development
adrenal cortex formation
ureteric bud development
negative regulation of translation
男性生殖腺発生
男性生殖器発生
regulation of transcription, DNA-templated
上皮細胞の分化
糸球体基底膜発生
diaphragm development
腎臓発生
regulation of transcription by RNA polymerase II
posterior mesonephric tubule development
visceral serous pericardium development
metanephric epithelium development
negative regulation of apoptotic process
糸球体発生
negative regulation of transcription by RNA polymerase II
副腎発生
transcription, DNA-templated
positive regulation of metanephric ureteric bud development
脈管形成
positive regulation of transcription, DNA-templated
positive regulation of heart growth
心臓発生
negative regulation of female gonad development
branching involved in ureteric bud morphogenesis
regulation of animal organ formation
性決定システム
negative regulation of cell growth
RNAスプライシング
cardiac muscle cell fate commitment
組織の発生
positive regulation of apoptotic process
camera-type eye development
metanephric S-shaped body morphogenesis
thorax and anterior abdomen determination
negative regulation of transcription, DNA-templated
性腺発生
metanephric mesenchyme development
cellular response to gonadotropin stimulus
positive regulation of male gonad development
cellular response to cAMP
negative regulation of cell population proliferation
mesenchymal to epithelial transition
negative regulation of metanephric glomerular mesangial cell proliferation
positive regulation of transcription by RNA polymerase II
transcription by RNA polymerase II
glomerular visceral epithelial cell differentiation
positive regulation of gene expression
positive regulation of pri-miRNA transcription by RNA polymerase II
positive regulation of DNA methylation
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)
NM_024426
NM_000378
NM_001198551
NM_001198552
NM_024424

NM_024425
NM_001367854

NM_144783

RefSeq
(タンパク質)
NP_000369
NP_001185480
NP_001185481
NP_077742
NP_077744

NP_001354783
NP_000369.3
NP_001185480.1
NP_001185481.1
NP_077742.2
NP_077744.3

NP_659032

場所
(UCSC)
Chr 11: 32.39 – 32.44 MbChr 11: 104.96 – 105 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

機能

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WT1遺伝子は、C末端に4つのジンクフィンガーモチーフ、N末端プロリン/グルタミンリッチDNA結合ドメインを持つ転写因子をコードする。WT1は泌尿生殖器系英語版の正常な発生に必要不可欠であり、ウィルムス腫瘍の患者の一部で変異が生じていることが名称の由来となっている。2つのエクソンでの選択的スプライシングによる複数のバリアントが存在し、特性解析がなされている。また、最初のAUG開始コドンよりも上流、同じフレームの非AUG型(CUG)翻訳開始部位の利用のエビデンスが存在し、それによってさらに異なるアイソフォームが産生される[9]

構造

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WT1
識別子
略号 WT1
Pfam PF02165
InterPro IPR000976
利用可能な蛋白質構造:
Pfam structures
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum structure summary
テンプレートを表示

WT1のジンクフィンガーは、EGR1英語版のものと類似しており、これらの標的遺伝子にも重複がみられる[10]

臨床的意義

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WT1遺伝子の変異は腎臓の胎児性がんと関係しており、新生児10万人あたりに約1–9人が影響を受ける[11]。変異は散発性のものである場合も家族性のものである場合もある。WT1の不活性化はウィルムス腫瘍や、腎症と性器の異常が引き起こされるデニス・ドラッシュ症候群英語版の原因となる。WT1タンパク質は、がん抑制因子として知られているp53など、細胞内の多くの因子と結合することが判明している[7][12][13][14]。その名称にもかかわらず、ウィルムス腫瘍症例の約5–10%のみでWT1に変異がみられる[15]。この疾患と関係している他の遺伝子には、BRCA2600185)やGPC3300037)がある。

急性骨髄性白血病(AML)において、WT1はTET2英語版IDH1英語版IDH2英語版と相互排他的に変異している[16]。TET2はWT1によって標的遺伝子にリクルートされ、プロモーター領域の5mC5hmCに変換することでWT1標的遺伝子を活性化する[17]という、AMLの発症と関連したWIT(WT1, IDH1/2, TET2)経路を構成している[18]

セリンプロテアーゼHtrA2英語版はWT1に結合し、細胞傷害性薬剤処理後にWT1を複数箇所で切断する[19][20]

免疫組織化学的手法によって、WT1タンパク質は中皮腫の75%、卵巣漿液性癌の93%の細胞核、そして良性の中皮卵管上皮で観察される。これによって、これらの腫瘍を他の類似したがんと区別することができる。しかしながら、抗WT1抗体はさまざまな良性・悪性細胞において高頻度で細胞質タンパク質と交差反応するため、核染色のみが診断に利用される[21]

WT1の変異はヘルニアの素因となる[22]

薬剤標的として

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さまざまながんにおいて、WT1に対する獲得免疫応答を誘導するワクチンの臨床試験が行われている[23][24][25]。WT1を標的としたT細胞療法(TCR-T)の白血病に対する臨床試験も行われている[26][27]

疾患のモニタリング

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WT1遺伝子は血液のがんで過剰発現している。このことは疾患のモニタリング(治療効果の評価や治療後の再発・寛解のチェック)に広く利用されている。WT1の発現レベルの決定には、定量PCR(qPCR)を用いることが望ましい。WT1の発現レベルの上昇は、増殖性疾患の進行と再発と強く関係している[28]。マーカーとしてのWT1は、急性骨髄性白血病のモニタリングのゴールドスタンダードとして利用される。慢性骨髄性白血病や骨髄増殖性腫瘍など他の血液のがんでもWT1の過剰発現がみられる場合があり、こうしたがんでも特定の症例ではWT1のモニタリングが行われる[29]

相互作用

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WT1はTET2英語版[17]U2AF2英語版[30]PAWR英語版[31]UBE2I英語版[32]WTAP英語版[33]と相互作用することが示されている。WT1はCITED2英語版とともにSF-1英語版を活性化する[34]

RNA編集

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ヒトのWT1 mRNARNA編集の証拠が得られている。RNA編集は選択的スプライシングとともに、タンパク質のアイソフォームの種類を増加させる[35][36]

編集はヒトのほか、マウスとラットでも生じることが知られている[35][37]。編集は組織特異的であり、発生過程で調節されている。ラットでは、編集は精巣と腎臓に限定されていることが示されている[35]

編集の種類

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編集部位はエクソン6の839番のヌクレオチドであり、この編集によってコドンプロリン(CCC)からロイシン(CUC)に変化する[35]

このウリジンからシチジンへの編集反応はウリジンのアミド化であると考えられている。この編集の重要性や反応を担う酵素は不明である。他の編集部位(ApoB英語版 mRNAの編集など)と同様に、編集が行われる領域は保存されている。マウス、ラットそしてヒトでは、編集部位の前10ヌクレオチドと後4ヌクレオチドの隣接配列が保存されている[35]

編集の影響

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RNA編集によって異なるアミノ酸を持つタンパク質が翻訳される[35]。アミノ酸の変化は転写活性化機能に関与するドメインに生じている[38]

編集が行われたタンパク質は、編集が行われていないタンパク質と比較して、増殖促進遺伝子の転写に対する抑制的調節が低下することがin vitroで示されている。編集の生理学的役割は未解明であるが、編集がウィルムス腫瘍の病因に関与している可能性が示唆されている[37]

実験モデル

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WT1のホモログ遺伝子(Wt1)はマウスゲノムにも存在する。Wt1ノックアウトされたマウスモデルは、ヒトの病理に対応する症状を示す。このマウスでは、WT1シグナルが機能不全となった患者の症例と同様、泌尿生殖器系の欠陥が観察される[29]。マウスでは胚発生段階での欠陥のため、腎臓が欠損する。このことはWT1が腎臓の適切な形成と発達に無条件で必須であることを示唆している[39]

そのほか、Wt1ノックアウトマウスでは、性腺英語版副腎など、いくつかの種類のが欠損する。ノックアウトの影響は心臓循環器でも観察され、心臓や横隔膜に関するいくつかの異常、浮腫リンパ循環に関する問題が記載されている。こうした欠陥のため、マウスは出生前に致死となる[39]

マウスモデルは、急性骨髄性白血病など、WT1の発現と関係した特定の疾患の研究のためにも利用される[40]。Wt1の発現レベルや局在を調べるため、Wt1-GFPノックインモデルが作製されている。造血幹細胞や造血系前駆細胞など、骨髄由来の正常な非形質転換細胞ではWt1の発現は全くもしくはわずかにしか見られないのに対し、白血病細胞では有意に過剰発現していることがこのモデルから示されている[41]

出典

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関連文献

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外部リンク

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