モノアミン酸化酵素

モノアミン酸化酵素(モノアミンさんかこうそ)またはモノアミンオキシダーゼ: monoamine oxidase、略称: MAOEC 1.4.3.4)は、モノアミン酸化触媒する酵素ファミリーであり、酸素を用いてモノアミンからアミンを除去する[1][2]。体中の大部分の細胞種でミトコンドリア外膜に結合して存在している。1928年にMary Bernheimによって肝臓に発見され、チラミンオキシダーゼ(tyramine oxidase)と名付けられた[3][4]。MAOはフラビン含有アミンオキシドレダクターゼ英語版ファミリーに属する。

モノアミンオキシダーゼ
識別子
EC番号 1.4.3.4
CAS登録番号 9001-66-5
データベース
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MetaCyc metabolic pathway
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PDB構造 RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
遺伝子オントロジー AmiGO / QuickGO
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Monoamine oxidase
識別子
略号 MAO
Pfam PF01593
InterPro IPR001613
OPM superfamily 119
OPM protein 2z5x
Membranome 418
利用可能な蛋白質構造:
Pfam structures
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum structure summary
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monoamine oxidase A
Monoamine oxidase A 2BXS.png
ヒトMAO-A単量体のリボン図、FADクロルギリンが結合している。ミトコンドリア外膜に結合しているように配置されている。PDB 2BXS
識別子
略号 MAOA
Entrez英語版 4128
HUGO 6833
OMIM 309850
RefSeq NM_000240
UniProt P21397
他のデータ
遺伝子座 Chr. X p11.4-p11.3
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monoamine oxidase B
MonoamineOxidase-1GOS.png
ヒトMAO-Bのリボン図。PDB 1GOS
識別子
略号 MAOB
Entrez英語版 4129
HUGO 6834
OMIM 309860
RefSeq NM_000898
UniProt P27338
他のデータ
遺伝子座 Chr. X p11.4-p11.3
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MAOは食物から摂取されたモノアミンの分解に重要であるとともに、モノアミン神経伝達物質の不活性化にも寄与する。後者の機能のため、MAOは多数の精神疾患神経疾患に関与しており、その一部はMAOの作用を遮断するモノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)によって治療することができる[5]

サブタイプと組織分布編集

ヒトには、MAO-A英語版MAO-B英語版という2つのタイプのMAOが存在する[6]

出生時のMAO-Aのレベルは成人の約80%で、最初の4年間でわずかずつ上昇してゆく。一方、MAO-Bは胎児の脳ではほとんど検出されない。視床下部海馬鉤ではどちらのMAOも非常に高いレベルで存在する。線条体淡蒼球ではMAO-Bは大量に存在するがMAO-Aはほとんど存在しない。皮質ではMAO-Aのみが高レベルで存在しているが、帯状皮質では例外的に両者が同程度存在している。脳の病理解剖からは、セロトニン作動性神経伝達が多く行われている領域でMAO-A濃度が上昇し、一方MAO-Bはノルアドレナリンと相関していると予測されている[7]

機能編集

 
ノルアドレナリンの分解。モノアミン酸化酵素は左側の青い四角で示されている[8]

MAOは、モノアミンの酸化的脱アミノ化英語版を触媒する。分子からのアミン基(と隣接する水素原子)の除去には酸素が用いられ、ケトン(またはアルデヒド)とアンモニアが形成される。MAOには共有結合的に結合した補因子FADが含まれており、そのためフラボタンパク質に分類される。MAO-AとMAO-Bは構造の約70%が共通しており、どちらにも主に疎水的な基質結合部位が存在する。基質結合ポケットの2つのチロシン残基(それぞれ398と435、407と444)はともに阻害剤の活性と関係しており、基質の結合配向の決定に関係していると考えられている。これらの残基の変異はメンタルヘルスとも関係している。電子伝達機構には4つのモデルが提唱されているが、いずれもエビデンスは不十分である[9]

基質特異性編集

MAOは多数存在するモノアミン酸化酵素阻害薬の作用標的であるため、薬理学においてよく知られた酵素である。MAO-Aは食物から摂取されたモノアミンの異化に特に重要である。どちらのタイプのMAOもモノアミン神経伝達物質の不活性化に必須であるが、異なる特異性を示す。

MAOによって触媒される具体的な反応には次のようなものがある。

臨床的意義編集

MAOは神経伝達物質の不活性化に必要不可欠な役割を果たすため、MAOの機能異常(MAOの異常な高活性や低活性)は多数の精神疾患と神経疾患の原因となっていると考えられている。例えば、体内のMAOの異常な高値や低値は、統合失調症[11][12]うつ病[13]注意欠陥・多動性障害[14]薬物乱用[15]片頭痛[16][17]などと関係している。MAO阻害薬はうつ病の治療に処方される主要な薬剤の1つであるが、食事や他の薬剤と相互作用するため最終的な選択治療であることが多い。過剰なカテコールアミン(アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン)は高血圧緊急症英語版を引き起こす可能性があり、過剰なセロトニンはセロトニン症候群を引き起こす可能性がある。

MAO-A阻害薬は抗うつ薬抗不安薬として作用するが、MAO-B阻害薬はアルツハイマー病パーキンソン病の治療に用いられる[18]。MAO阻害薬は治療抵抗性のうつ病、特に三環系抗うつ薬に応答しないものに対して有効である可能性がある[19]

PETの研究からは、たばこの使用はMAO-Bを大幅に枯渇させ、MAO-B阻害薬の作用を模倣することが示されている。気休めのために喫煙を行う喫煙者は、MAO-B阻害薬よりも良い方法で無意識的にうつや不安への対処を行っている可能性がある[20]

動物モデル編集

MAOの活性は種によって大きく異なる。ドーパミンはラットでは主にMAO-Aによって脱アミノ化が行われるが、ベルベットモンキーやヒトではMAO-Bによって行われる[21]

MAO-AとMAO-Bのいずれかを産生することができないマウスは自閉症に似た形質を示す。これらのノックアウトマウスは、ストレスへの応答が増大する[22]

遺伝学編集

MAO-AとMAO-Bをコードする遺伝子X染色体の短腕に並んで位置しており、約70%の配列類似性が存在する。MAO-A遺伝子の稀な変異はブルンナー症候群英語版と関係している[23]

新奇探索傾向の素因とMAO-A遺伝子の遺伝子型が関係している可能性が発見されている[24]

ダニーデン・コホート英語版に基づく研究では、マルトリートメント素行障害の要因となるが、MAO-A遺伝子のプロモーター領域が高活性型多型の児童は素行障害の症状の発症の可能性が低いことが示されている[25]。一方で、MAO-Aの低活性とマルトリートメントとの相互作用が反社会的行動を引き起こすとする主張は短絡的であるとされている[26]。また、大衆紙において「戦士の遺伝子」("warrior gene")と呼ばれる多型とマオリの攻撃的素因とを関連付けて語られることがあるが[27]、他の多くの多型と同様にMAO-Aの多型も集団によって頻度の差が存在し、白人/非ヒスパニック集団の33%、アジア/太平洋諸島集団の61%でみられるMAO-Aの低活性型多型[28]がマオリ集団でも高頻度で見られることを根拠としているに過ぎない[29]。こうした多型がマオリ男性に「戦士」性を付与しているといった主張を支持する直接的な証拠は存在せず[27]、人種的ステレオタイピングである[30]

老化編集

他の多くの酵素と異なり、ヒトや他の哺乳類の脳でMAO-Bの活性は老化の過程で増大する[31]。MAO-B活性の増大は老齢ラットの松果体でも見られる[32]。このことが老化した脳や松果体でのモノアミンレベルの低下に寄与している可能性がある[32]

出典編集

  1. ^ “Monoamine oxidases: certainties and uncertainties”. Current Medicinal Chemistry 11 (15): 1965–82. (August 2004). doi:10.2174/0929867043364810. PMID 15279561. 
  2. ^ “Structure and mechanism of monoamine oxidase”. Current Medicinal Chemistry 11 (15): 1983–93. (August 2004). doi:10.2174/0929867043364784. PMID 15279562. 
  3. ^ “Tyramine oxidase: A new enzyme system in liver”. The Biochemical Journal 22 (4): 968–79. (1928). doi:10.1042/bj0220968. PMC 1252213. PMID 16744124. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1252213/. 
  4. ^ “Mary Bernheim and the discovery of monoamine oxidase”. Brain Research Bulletin 50 (5–6): 373. (1999). doi:10.1016/S0361-9230(99)00110-0. PMID 10643441. 
  5. ^ Yeung AWK, Georgieva MG, Atanasov AG, Tzvetkov NT. Monoamine Oxidases (MAOs) as Privileged Molecular Targets in Neuroscience: Research Literature Analysis. Front Mol Neurosci. 2019 May 29;12:143. doi: 10.3389/fnmol.2019.00143.
  6. ^ “Regulation of MAO-A and MAO-B gene expression”. Current Medicinal Chemistry 11 (15): 1995–2005. (August 2004). doi:10.2174/0929867043364757. PMID 15279563. 
  7. ^ “Distribution of monoamine oxidase proteins in human brain: implications for brain imaging studies”. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 33 (6): 863–71. (June 2013). doi:10.1038/jcbfm.2013.19. PMC 3677103. PMID 23403377. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3677103/. 
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関連項目編集

外部リンク編集