多発性骨髄腫

多発性骨髄腫(たはつせいこつずいしゅ、Multiple Myeloma:MM)は、血液悪性腫瘍の一つ。悪性リンパ腫と同じく血液悪性腫瘍の中でも比較的多く見られる。

多発性骨髄腫
Multiple myeloma (2) HE stain.jpg
多発性骨髄腫の病理写真
分類および外部参照情報
診療科・
学術分野
血液学
ICD-10 C90.0
ICD-9-CM 203.0
ICD-O M9732/3
OMIM 254500
DiseasesDB 8628
MedlinePlus 000583
eMedicine med/1521
Patient UK 多発性骨髄腫
MeSH D009101

目次

疫学編集

50歳以上の高齢に多く見られる。

病態編集

骨髄で形質細胞(plasma cell)が腫瘍性に増加すること

により、モノクローナルな異常γグロブリン(M蛋白)を産生し、これにより総蛋白の上昇がおこり、赤沈促進が進み、過粘稠症候群を起こす場合もある。

腫瘍化した形質細胞が破骨細胞を活性化し骨芽細胞を抑制することで溶骨性変化が起こり,骨痛や病的骨折・高カルシウム血症も伴う。また正常造血も抑制され貧血などの血球減少も伴う

異常産生されるグロブリン軽鎖蛋白であるベンズジョーンズ蛋白(BJP)により腎障害もおこる。

臨床像編集

骨の痛み編集

多発性骨髄腫による骨の痛みは脊髄肋骨にみられることが多く、運動することにより悪化することがある。同じ部分が持続的に痛む場合は、病的骨折を来している可能性がある。脊椎に病変がある場合は、脊髄圧迫を引き起こす場合がある。

多発性骨髄腫では、増殖した腫瘍細胞によってIL-6 が放出される。IL-6は破骨細胞を活性化する因子(OAF:osteoclast activating factor)としても知られ、IL-6によって活性化された破骨細胞が骨を吸収・破壊するため、多発性骨髄腫に侵された骨をレントゲン撮影すると、骨に穴が開いているように見える(打ち抜き像:"punched-out" resorptive lesions)。また、骨の破壊によって血中カルシウム濃度が高まり、高カルシウム血症や、それに起因する様々な症状が発生する。

感染症編集

多発性骨髄腫患者で発生しやすい感染症に、肺炎・腎盂腎炎・帯状疱疹などがある。肺炎病原体としては、肺炎連鎖球菌黄色ブドウ球菌・肺炎桿菌(はいえんかんきん)などがある。腎盂腎炎の病原体としては、大腸菌やグラム陰性細菌などがある。

多発性骨髄腫が発症すると、抗体の製造能力が低下する。そのため、免疫不全が引き起こされ、上記のような感染症のリスクが高まる。

腎障害編集

急性腎不全も慢性腎不全も起こりうる。その一般的な原因としては、高カルシウム血症や、腫瘍細胞から異常産生されるグロブリン軽鎖による腎尿細管障害がある。

その他の原因として、繰り返す腎盂腎炎、腫瘍細胞浸潤などがある。M蛋白ののうち軽鎖部分はアミロイドを形成しやすく,腎糸球体へのアミロイド蛋白沈着(アミロイドーシス)による腎障害も起こり得る.

骨髄腫患者の50%以上に腎障害が出現するといわれている.

貧血編集

骨髄腫で認められる貧血は一般的には正球性・正色素性貧血である。骨髄における腫瘍細胞の浸潤とサイトカイン産生により、骨髄での赤血球産生が抑制されておこると言われている。

神経症状編集

よくある問題として、高カルシウム血症による易疲労感・脱力感・意識障害がある。頭痛・視覚障害・網膜症は異常産生されたグロブリン蛋白によって血液の粘稠度が高まることにより生じうる(過粘稠症候群)。腫瘍細胞が脊柱管浸潤に浸潤すると、脊髄圧迫による根性疼痛・膀胱直腸障害がおこり、さらに進行すると麻痺を生ずる。また、アミロイド蛋白の蓄積によって末梢神経障害を生ずることもある(アミロイドーシス)。

検査編集

血液検査編集

蛋白分画 免疫電気泳動

尿検査編集

画像編集

  • X線単純撮影: 骨に「打ち抜き像 (punched out lesion)」と呼ばれる骨融解像がみられる。
  • 骨シンチグラフィ
  • CT
  • MRI

診断編集

診断基準編集

一般的には、2003年6月に「国際骨髄腫作業班(International Myeloma Working Group:IMWG)」が発表した診断指針があり、世界的に広く用いられている。その後2009年4月に更新されている。

  • IMWG Criteria
疾患 診断基準
いずれも3つの項目すべてを満たす
症候性多発性骨髄腫
Symptomatic multiple myeloma
①骨髄中単クローン性形質細胞が10%以上
 または骨髄生検での形質細胞腫の確認
②血清または尿中に単クローン性蛋白の確認
③骨髄関連臓器障害が1つ以上(以下の項目)
 [C]血中カルシウム(Ca)上昇(血清Ca値≧10.5mg/dlまたは基準値以上)
 [R]腎不全(血清クレアチニン(Cr)値>2mg/dl)
 [A]貧血ヘモグロビン(Hb)値<10g/dlまたは基準値より2g/dl以下)
 [B]溶骨性病変または骨粗鬆症
MGUS
Monoclonal gammopathy of undetermined significance
①血清単クローン性蛋白低値
②骨髄中単クローン性形質細胞が10%未満
③クローン性形質細胞疾患による末梢臓器障害がない(以下の項目)
 ・血清Ca、Hb、血清Crが正常値
 ・全身X線検査や他の画像検査で骨病変がない
 ・アミロイドーシスやL鎖沈着病の臨床兆候や検査異常がない
くすぶり型または無症候性骨髄腫
Smoldering or indolent myeloma
①血清中単クローン性蛋白が3g/dl以上
②骨髄中または骨髄生検での単クローン性形質細胞が10%以上
③クローン性形質細胞疾患による末梢臓器障害がない(以下の項目)
 ・血清Ca、Hb、血清Crが正常値
 ・全身X線検査や他の画像検査で骨病変がない
 ・アミロイドーシスやL鎖沈着病の臨床兆候や検査異常がない
骨の孤立性形質細胞腫
Solitary plasmacytoma of bone
①骨生検において1ヶ所だけに単クローン性形質細胞腫が確認
 X線MRI・FDG-PETにおいて原発部位以外では病変がない
 原発病変が関連しても血清ないし尿中のM成分は低値
②骨髄中に単クローン性形質細胞がない
③他の骨髄腫関連の臓器機能障害がない

病期分類編集

旧来は「Durie-Salmon分類」が汎用されていたが、2005年に「IMWG」が発表した国際病期分類が広く用いられるようになっている。

  • IMWG International Staging System:ISS
病期(Stage) 基準(Criteria)
 血清β2ミクログロブリン<3.5mg/l かつ 血清アルブミン(Alb)≧3.5g/dl
 stageⅠ Ⅲ以外
 血清β2ミクログロブリン≧5.5mg/l

治療編集

基本的に「症候性多発性骨髄腫」が治療適応である。年齢と状態によって治療方法が選択される。

  • 65歳未満:自家造血幹細胞移植(ASCT)+高用量化学療法(HDT)による寛解導入療法
一般的に以下の通りに行われる。
1 ボルテゾミブまたはレナリドミド+デキサメタゾン(さらにシクロフォスファミドを使うことも)
2 CPA大量投与+G-CSFにて末梢血幹細胞採取
3 メルファラン(MEL)大量投与(HDT)
4 自家造血幹細胞移植(ASCT)
  • 65歳以上:多剤併用化学療法

旧来通りにMP療法やCP療法が用いられていたが,近年ではこれにボルテゾミブやレナリドミドなどを組み合わせた治療法が標準的である.

移植療法編集

40歳未満発症の症例においては、末梢血幹細胞による自家造血幹細胞移植(ASCT)が標準的に行われ奏功している。40~65歳までは初発症例において行われる。65歳以上では行われることはほとんどない。

化学療法編集

以前より以下の化学療法が行われる

以下は分子標的薬を含む、近年に開発された新薬で、旧来の医薬品よりも余命向上が期待され、そのうちいくつかの医薬品は2016年現在では第一選択に使用される。

催奇形性の薬剤として知られ、日本でも一時承認取り消しになった経緯があるも、有効性が提唱され、再承認された。DEXと併用しTD療法またはMP療法と併用したMPT療法としても奏効率は良好である。再発または難治性の多発性骨髄腫に使用される。
サリドマイドからの誘導体として開発され、催奇形性が少ないと言われている。サリドマイドと同じくDEXやMP療法と併用して投与されることもある。未治療の症例に対しても施行されている。
レナリドミドと同じくサリドマイドからの誘導体。再発または難治性の多発性骨髄に用いられる。レナリドミドおよびボルテゾミブの治療歴がある患者が対象とされる。デキサメタゾンと併用される。
プロテアソーム阻害剤で分子標的治療薬。未治療の症例に対しても施行されている。
経口プロテアソーム阻害剤。再発又は難治性の多発性骨髄腫に用いられる。レナリドミドおよびデキサメタゾンと併用される。
プロテアソーム阻害剤で分子標的治療薬。再発または難治性の多発性骨髄腫に用いられる。レナリドミドおよびデキサメタゾンと併用される。
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤。再発または難治性の多発性骨髄腫に用いられる。ボルテゾミブおよびデキサメタゾンと併用される。
モノクローナル抗体。少なくとも 1 つの標準的な治療が無効または治療後に再発した患者を対象とする。レナリドミドおよびデキサメタゾンと併用される。
モノクローナル抗体。抗CD38抗体。米国では2015年11月末に承認される。日本では2016年12月製造販売承認が申請がされた。

以下は治験中の医薬品である。治験中であるため、エビデンスは乏しい。

モノクローナル抗体。抗PD-1抗体で、免疫チェックポイント阻害療法である。日本では2016年現在、PhaseIIIで、現在治験中である。
BCL-2阻害薬で、経口剤である。現在、PhaseIIIである。
  • NK012
DDS医薬品。現在、PhaseIIである。
  • AT7519
CDK阻害剤。現在、PhaseIIである。(米)

類縁疾患編集

原発性マクログロブリン血症編集

IgM型免疫抗体産生細胞であるIgM産生B細胞が腫瘍性に増殖する悪性腫瘍。病態は、IgMの増加によって血液の粘りが強くなる過粘稠症候群を起こす。症状は、過粘稠症候群による眼底出血、等がある。検査は、血液検査ではIgMが異常高値を示す。治療は、腫瘍細胞に対してMP療法、CP療法、フルダラビンなどの化学療法を行い、過粘稠症候群に対して血漿交換療法を行う。血漿交換療法は、血液のうち細胞成分を除いた液体部分の成分を交換する治療で、大量のIgMを取り除くことで粘度を正常に戻して症状を防ぐ。

MGUS編集

MGUS (Monoclonal gammopathy of undetermined significance)は、かつては良性単クローン性ガンマグロブリン血症と呼ばれた疾患である。多発性骨髄腫やアミロイドーシスに移行する場合もある。骨病変、高カルシウム血症など多発性骨髄腫に特有な症状は認められない。BJPを認める症例も極めて稀である。厳重な経過観察が必要である。

全身性アミロイドーシス編集

アミロイドーシス(amyloidosis)とはアミロイドと呼ばれる蛋白が全身の臓器に沈着する疾患である。原発性アミロイドーシスは特定疾患(難病)に指定されており、心アミロイドーシスを合併すると予後は特に不良である。反応性AAアミロイドーシスでは基礎疾患の治療により改善を期待できるが、他の病型では予後を変える治療法はなく、対症療法のみである。近年、全身性(AL型)アミロイドーシスに自家造血幹細胞移植が有効であると報告され、日本においても一部施設で行われている。

関連項目編集

リンク編集