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シトクロムP450 3A4 (CYP3A4) はシトクロムP450 (CYP) の分子種の一種であり、人体に存在する生体異物英語版を代謝する酵素の主要なものの1つである。CYPによる酸化反応では寄与する範囲が最も広い。また、肝臓に存在するCYPのうちの大部分を占める。

CYP3A4
6bd7.jpg
PDBに登録されている構造
PDBHuman UniProt検索: RCSB PDBe PDBj
識別子
記号CYP3A4, CP33, CP34, CYP3A, CYP3A3, CYPIIIA3, CYPIIIA4, HLP, NF-25, P450C3, P450PCN1, cytochrome P450 family 3 subfamily A member 4
外部IDOMIM: 124010 HomoloGene: 111391 GeneCards: CYP3A4
EC番号1.14.13.32
遺伝子の位置 (ヒト)
7番染色体 (ヒト)
染色体7番染色体 (ヒト)[1]
7番染色体 (ヒト)
CYP3A4遺伝子の位置
CYP3A4遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点99,756,960 bp[1]
終点99,784,248 bp[1]
RNA発現パターン
PBB GE TNFRSF11B 204932 at fs.png

PBB GE TNFRSF11B 204933 s at fs.png
さらなる参照発現データ
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_001202855
NM_001202856
NM_001202857
NM_017460

n/a

RefSeq
(タンパク質)

NP_001189784
NP_059488

n/a

場所
(UCSC)
Chr 7: 99.76 – 99.78 Mbn/a
PubMed検索[2]n/a
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト

胎児は肝臓その他の組織でCYP3A4ではなく同様な基質に作用するCYP3A7を作る。成長に伴い、CYP3A7はCYP3A4に徐々に置き換えられていく。

目次

分布編集

主に肝臓に存在するが、代謝に重要な役割を果たす他の器官や組織中にもみられる。ある種の薬剤の代謝にも大きく関わっており、プロドラッグ (prodrug) が活性化される場合もある。抗ヒスタミン薬テルフェナジン (Terfenadine) などが例として挙げられる。

2003年、脳にも存在することが見出されたが、中枢神経系における役割は明らかになっていない[3]

基質と反応編集

CYP3A4が基質とする物質は多数あり、薬剤の代謝において大きな役割をはたしている。以下にCYP3A4の主な基質を挙げる。

CYP3A4の主な基質と反応
基質 反応
アミオダロン N-脱メチル
カルバマゼピン エポキシ化
エリスロマイシン N-脱メチル
シクロスポリンA N-脱メチル、メチル基水酸化
タクロリムス O-脱メチル、C-酸化
タモキシフェン N-脱メチル、α-水酸化
シクロホスファミド 4-水酸化、N-脱アルキル
パクリタキセル 3'-水酸化
テルフェナジン C-酸化、N-脱アルキル
コデイン N-脱メチル
テストステロン 6β-水酸化

変異編集

CYP3A4の酵素活性には個体差があることが知られている。CYP3A4 をコードする遺伝子には28種以上の一塩基多型が同定されているが、これらは生体内 (in vivo) における個体差に反映されないことが知られている。これは、基質に接触する際にCYP3A4へと誘導されるためではないかと考えられている。

CYP3A4の変異はエリスロマイシン呼気検査 (erythromycin breath test, ERMBT) によって非侵襲的に決定できる。この検査では、点滴静脈注射によって(14C-N-メチル)エリスロマイシンを投与したあと、呼気中に含まれる同位体標識された二酸化炭素を測定することにより、生体内のCYP3A4活性を決定する[4]

誘導編集

様々なリガンドによって誘導される。それらはまずプレグナンXレセプター (PXR) に結合する。PXR活性錯体はレチノイドXレセプター (RXR) とヘテロ2量体を形成し、これはさらにCYP3A4遺伝子中のXREM部位に結合する。XREMはCYP3A4 遺伝子の制御部分であり、ここに結合することによって遺伝子のプロモーター基部に共同的相互作用が生じ、CYP3A4 の転写・翻訳が増進する。

CYP3A4のリガンド編集

CYP3A4の選択的な基質誘導剤および阻害剤の表を示す。薬剤の種類を記載している場合には、その種類の中でも例外がある可能性がある。

CYP3A4の阻害剤は、その力価英語版によって、次のように分類できる。

  • 強力な阻害剤は、血中濃度における曲線下面積(AUC)の値を5倍以上増加させるか、クリアランスを80%以上減少させる[5]
  • 中等度阻害剤は、血中濃度におけるAUC値を2倍以上増加させるか、クリアランスを50~80%減少させる[5]
  • 弱い阻害剤は、血中濃度におけるAUC値を1.25倍以上増加させるか、クリアランスを20~50%減少させる[5]

グレープフルーツジュースは約85種類の薬と薬物相互作用を起こし、うち約半分の薬では他のフルーツジュースとは異なり重篤な副作用を起こし命にかかわる場合がある[6]

CYP3A4の選択的誘導剤、阻害剤および基質
基質 阻害 誘導
(アジスロマイシンは異なる)[5]
(プラバスタチンは異なる)[5]
(ロスバスタチンは異なる)[5]
強力

中等度

参考文献編集

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000160868 - Ensembl, May 2017
  2. ^ "Human PubMed Reference:".
  3. ^ Robertson, G. R.; Field, J.; Goodwin, B.; Bierach, S.; Tran, M.; Lehnert, A.; Liddle, C. (2003). Transgenic Mouse Models of Human CYP3A4 Gene Regulation. Molecular Pharmacology 64 (1): 42–50. リンク
  4. ^ Watkins, P. B. (1994). Noninvasive tests of CYP3A enzymes. Pharmacogenetics 4 (4): 171–184.
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  11. ^ Druglib.com
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  17. ^ Park JY, Kim KA, Kim SL (November 2003). “Chloramphenicol Is a Potent Inhibitor of Cytochrome P450 Isoforms CYP2C19 and CYP3A4 in Human Liver Microsomes”. Antimicrob. Agents Chemother. 47 (11): 3464–9. doi:10.1128/AAC.47.11.3464-3469.2003. PMC: 253795. PMID 14576103. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC253795/. 
  18. ^ http://www.rxlist.com/valerian-page3/supplements.htm#Interactions
  19. ^ Zhang W, Ramamoorthy Y, Tyndale RF, Sellers EM (June 2003). “Interaction of buprenorphine and its metabolite norbuprenorphine with cytochromes P450 in vitro”. Drug Metab. Dispos. 31 (6): 768–72. doi:10.1124/dmd.31.6.768. PMID 12756210. 
  20. ^ http://www.aapsj.org/abstracts/AM_2009/AAPS2009-001235.PDF
  • 加藤隆一ら:『薬物代謝学』~医療薬学・医薬品開発の基礎として~第3版 ISBN 978-4-8079-0711-3

関連項目編集